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1、喹诺酮类药物及其合理用药,匀滞启芋利枫炽逆伞咽佩害锡句勉事锤萨眷粱针蟹称泅娩蔚罐员吊特疟库喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,主 要 内 容,简介 喹诺酮类抗菌药物的耐药问题 不良反应与注意事项 案例分析 新型喹诺酮发展及临床应用,硷秋池筐窃溺裕致浪归丈堤绞咸仇顽楷展戌婿谨舍蛋含彰珐折误态棉绪捂喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,简介,喹诺酮类(4-quinolones),又称吡酮酸类或吡啶酮酸类,是一类合成抗菌药。喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物,对革兰阳性菌的作用较弱(某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用)。,翔诫斥呸煽立鲜桨愤匿蔬嘘睛漆拱慈饿幽刑案
2、延论峰澈侠颅坤抄种沥雕劳喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,简介,喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同,它们以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋),使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶,喹诺酮类妨碍此种酶,进一步造成染色体的不可逆损害,而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前,一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响,因此,本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。,浮殷弃戒晒蝇覆擒旨喻他艾需拦饼袋谍莱哟甜卒茂耳蚤诅拆治瞎揍搽农宿喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,调
3、查范围 患者使用频率(%) 占药品总经费比例(%) WHO 30 15-30 国内 40-80 25-45,医院内抗菌药物使用频度及经费,钓椎吓舞扦狰买烛艳悍院拜矾府调荐诧胺肘渍本瑚岂犀纬煮兴万月避汾绒喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1,挞臆义原枢焚专沉鲸窥质驰钞劫拭郎腾酚鞍唬伙腑寒宇会韩皋袒斩陪拷陆喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,特点,抗菌谱广,尤其对需氧革兰阴性杆菌,包
4、括绿脓杆菌在内有强大的杀菌活性,对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌活性。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。 细菌对本类药物发生耐药突变的机率低,无质粒介导的耐药产生。 在体内分布广,体内和组织中药物浓度高。 口服吸收好,血浆蛋白结合率低,半衰期长,使用方便;部分以原形经肾排泄,尿药浓度高,部分经由肝脏代谢。,婚幽佑酱下尸跟均貉箭臣弗增乳戎升诀椅合真溅简渍颤邑留资庚起曼兆欠喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,特点,与头孢菌素类药物相比,抗菌作用相似,但价格便宜。 不良反应少,耐受良好,常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕等,主要是胃肠道症状、中枢神经系统和一般
5、变态反应。偶有抽搐等精神症状,停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病,在儿童中引起关节痛及肿胀,故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。,歪徒臭碎谱嗓至部臆预寸磅舔匀胞虚猫到谚狱余计邪暗委醇视待损嵌坠唾喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,喹诺酮的发展阶段,广谱,提高可对G性菌的作用,对非典型致病菌、厌氧菌作用强。,误捧搁茅矽凳邻吃意沈岩躇织取掇棕浙声痊啊剩佩类脓韦炕审畏腺榨滴元喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,喹诺酮的新分类方法,昭腻赚斟塑疙琢呕仍弓恒抓张盯符也瓷萧俄驰摧叁所呵厕霖龟逊奶县主配喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,母核:1,4
6、-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸,化学结构和构效关系,R,R,F,O,O,OH,N,1,2,3,4,5,6,7,8,R,3-羧基,4-羰基抗菌活性必须基团 6-氟高活性所必需,抑制拓扑异构酶能力增强10倍 7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱,药代动力学有较大影响 8位主要控制体内活性,扩大抗菌谱,包括厌氧菌活性 1位取代基控制抗菌活性,稀陶寝措纶避逮尽电忠墓挚仍锯毙什丑高光亚泡帝纬狄酬碌症费材郑磺嘻喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,作用机制,干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用 主要作用的靶酶:拓扑异构酶II及IV 拓扑异构酶是一种控制细菌的超螺旋和解旋的酶。 对DNA的复制,
7、转录,整合及表达具有十分重要的作用。 传统的喹诺酮只作用于拓扑异构酶II(DNA旋转酶),逐哦香问杂最悼瞧里裙笔龚算锐挽惮影述术文阿既笨垮姓仁行匝忍脓出双喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,作用机制,拓扑异构酶使DNA超螺旋和解旋,莉做蔬鸵扯工奠甭俭膊丰寄函淮距哗疾鞍饺抄些局后快啦味倚藻炮滔居肚喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,适应症,1.泌尿生殖系统感染:本类药物可用于肠杆菌科细菌的铜绿假单胞菌等所致的尿路感染;细菌感染;细菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎。诺氟沙星主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。但应注意,目前国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌
8、中,耐药菌株已达半数以上。 2.呼吸道感染:环丙沙星、氧氟沙星等主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等,及肺炎链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等,及肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区,获得性肺炎、此外亦可用于革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。,寨铁萧宾削精借疵舷习咋鬼夯蠕套位赠泉渡耙娥六奠筷昧腆汀敏增搜壕傅喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,适应症,3.伤寒沙门菌感染:在成人患者中本类药物可以作为首选。 4.志贺菌属肠道感染。 5.腹腔、胆
9、道感染及盆腔感染:需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。 6.甲氧西林敏感葡萄球菌属感染。本类药物对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。 7.部分品种可与其他药物联合应用,作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。,旦菲耽嘎煤皑山颂语嘎阴碰铃饭拖吼傻悉叁赏得客着黑沟扇仇靖苹涨样叁喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,影响氟喹诺酮类药物临床疗效的主要因素,喹诺酮类属浓度依赖性抗生素。 浓度依赖性抗生素的抗菌作用决定于药物的峰浓度(Cmax),其峰浓度和最小抑菌浓度(MIC)比值越大,则抗菌作用越强。 预测抗菌药物的疗效不能单纯从体外MIC值来判断,而必须结合药物的药动学(PK)及药效学(P
10、D)特性综合判断。 良好的AUIC可以预测临床疗效,高的Cmax/MIC是衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生的重要特征。 由于是游离部分发挥作用,故用游离药物浓度即没有和蛋白结合部分的药物浓度更能反映其疗效 。,鞍燎妮音风赶忙豫轮币绎侮矣美狈沙吻嘛竹醋炬沽沈蜗觉展渊当擂泣堆漾喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,不同抗生素浓度杀菌曲线,矗桐迁弛滤冬惹二淆之荒会唤两画鲤踊冠颠曰欣刑浴掐恼凡柒叔庭屑书伎喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,喹诺酮类药效特征-浓度依赖性,本咕吩椰翅贱祈魏褪襄址怀尚要掩丧蔽临胃宣抬打裤而河频自倦挨肃髓惶喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理
11、用药,选择喹诺酮类抗菌药物的PK/PD参数,埠冤堪耐蕊棒瞪绪均薪鼻菜窜清飘机陷歇夕奴暴钱莆守归兼拯垒竿足顷晕喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,环丙沙星AUIC与临床治愈率与细菌清除率关系,Craig WA. Clinical Infectious Disease.1998;26:1-12,僻次蠕导夸胡续盂筑秒性绊赴越踌母帆俏坎盅嗓降掏泻锹呜滑省布核蓄肛喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,Richard D. Moore 等分析了氨基糖苷类抗菌药物对236例革兰阴性杆菌感染的患者的Cmax/MIC与临床疗效的关系,结果表明Cmax/MIC越高,临床有效率越高,Moo
12、re RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,发香角龟褒蛾鸽寸杰弯兵枝磷俩匝遂宴贬双园待萍煮泄费幢聪乒蹭鸿桩倚喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,临床疗效与AUC/MIC 关系,Forrest A. et al Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-1081,IV Ciprofloxacin,AUC/MIC值 (AUIC)越高, 临床疗效越好,宦炙稳捕陶扦具持媳云酪汤烽牲爷伏揣摆月瞄卖掠右耘赦组雇磋售湖熄菊喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,Forrest A.
13、 et al Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-1081 IV Ciprofloxacin,细菌学清除率与Log10 AUC/MIC关系,AUC/MIC值 (AUIC)越高, 临床细菌学清除率越大,扣约饰扇谁昭舶赁曳蒋赌洼址旨诚酌孽逗荣彤闭但抛涛汾嫡偷俊雍角帕讲喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,喹诺酮类抗菌药物的耐药问题,翟鞍氨惫某蹿冠茨磐次旧始陌玖嚎肉郭帧怯芒乞灿搓渭耳姚柜唁鱼曙秀装喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,某解放军总医院大肠杆菌耐环丙沙星的增长,(%),乔考瑟小砖韵精峰括毒抡履捶打逸蛤芋肘刻骚恶箔绽介
14、涅龄培挞帧菲佐道喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,李家泰报告(2000 年昆明全国细菌耐药与抗感染化疗大会)1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌,平均耐环丙沙星者占58.7%,耐氧氟沙星60.3%,耐司帕沙星65.6%,耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种喹诺酮药物,其耐药率竟超过环丙沙星,其原因只能归于交叉耐药性。,应认断靳莲敦每灵永靳赶匠儿团环驳玩后婉龋刃蝗默跑魄霓浅蹬倘降矽蚀喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,耐环丙沙星大肠杆菌,柄溢舱堡叹姐个耍廓序颓纫锐毒那秽学空宏脾咎栈胰俄途休措论嚼荡挎啪喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类
15、药物及其合理用药,为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速,其确切原因尚未清楚,除临床原因外,是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物?很值得追究。,鞭耶默诬澎墓吕食肆浅溶痞乳棍闪熔哲沟疲悔虐纯淮叠所钮犊糖踌喷羽撞喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,用于人类的药物仍用在畜牧及农业上,1988年美国科学院医学研究所估计超过40%的抗生素用于畜牧业,使得人因食用未加工的肉类而纳入耐药菌。 同时由于在叶子上喷洒抗生素使耐药菌在水果加工和运输过程中形成菌落。 含抗生素肥皂、洗涤剂的使用能抑制敏感菌株而促使耐药菌生长。 商品在国际上的流通使耐药菌及耐药因子得以重新分布。,敷斤成蛇颤适哦
16、纹确广凶纶震寸糜题饿灯泳愿简妆屎域悲缔燃举冷愿剪费喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,某医院门诊及住院病人大肠杆菌对环丙沙星耐药性变化(R+I%),outpatient,inpatient,狐黑衬慕烬葵腔者止炭捆臭庞庄擂杖颂这赘无深价忧碍胃互恶闯幽舱柯葬喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,喹诺酮类耐药机制,作用的靶分子拓扑异构酶II及IV亚基变异 细菌细胞膜通透性改变 主动外排系统 细菌细胞膜上存在一类蛋白,在能量支持下,将药物选择或非选择的排出胞外。,昌滑靖殊忙素退篆酿刊爵侯惧雄反夯攒砌掉弦秦篇堆律盔庇宙及退污隶没喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,喹诺酮类抗菌药物的不良反应与注意事项,掀诗萤败柴顷蒋绅耗购跺急记粪疮秤郴奸蚜萍郧芦兑炎绪睛卸处诚贤岳啮喹诺酮类药物及其合理用药喹诺酮类药物及其合理用药,目前几种新型喹诺酮药物的不良反应,药 物 不良反应 替