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1、1,第五章 药物代谢drug metabolism,2,Free,Bound,组织器官,游离型药,结合型药,吸收,排泄,生物转化,3,本章要求,掌握药物代谢的意义、主要途径及过程。 熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶的性质和代谢类型。 掌握影响药物代谢的因素。 了解运用药物代谢性质进行药物设计的方法。,4,Chapter 5 Drug Metabolism,Introduction Drug Metabolism Enzyme 55% 以上相同序列为一亚族，A, B, C, D, E如CYP2D。 每个亚族单个形式的CYP酶， CYP2D6.,22,对于外源性物质代谢有重要意义: CYP1、CY
2、P2和CYP3三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最广的CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有关。,23,微粒体混合功能氧化酶,NADPH + H+ + O2+ RH,NADP+ + H2O + ROH,CYP450,24,Drug Metabolism enzyme,非微粒体酶: 线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。 细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。 血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。,25,26,
3、Drug Metabolism enzyme,氧化酶：CYP450、黄素单加氧酶、单胺氧化酶 还原酶：醇、醛脱氢酶，羰基还原酶 水解酶：环氧水解酶、酯键水解酶酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。 转移酶：葡萄糖醛酸转移酶、甲基化转移酶、磺基转移酶、N-乙酰化转移酶、谷胱甘肽转移酶,27,二、 Drug Metabolism Site,代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。 常见的药物代谢酶系： 混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各种功能基的转移酶,28,肝脏的功能： （1）代谢功能 （2）胆汁生成和
4、排泄功能 （3）解毒作用 （4）血液凝固功能 （5）免疫功能 （6）其他功能,Drug Metabolism Site,29,肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)： （1）粗面内质网 ：蛋白质合成 （2）滑面内质网：肝微粒体(microsome) 糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢 胆汁合成,Drug Metabolism Site,30,第三节 药物代谢反应的类型,药物代谢反应通常分为两大类： 第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物 生成极性基团 第二相反应 即结合反应 极性基团体内内源性物质 结合物,代谢,31,Institute of Clini
5、cal Pharmacology Central South University,Phase I,药物,无活性,活性或,排泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合,32,I 相反应（phase I）：,引入官能团反应，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团的代谢物，为二相反应做准备。,氧化反应 还原反应 水解反应,33,一、氧化,药物氧化的途径多种多样，包括：饱 和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、 醛类氧化等 CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-C
6、H2- CH2-R Ar-H Ar-OH R-S-R R-SH R-CH-NH2 R-C=O R R R-CH2-OH RCHO RCOOH,34,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,O,H,芳香环羟基化,利多卡因,脂肪链羟基化,戊巴比妥,环氧化,苯并芘,35,N-去烷基化,安定,O-去烷基,非那西丁,N-氧化,苯海拉明,36,非微粒体酶系参与的氧化反应,醇、醛氧化,麦酚生（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）,醇脱氢酶,嘌呤氧化,茶碱,黄嘌呤氧化酶,R-
7、CH2NH2R-CHO + NH3,醛脱氢酶,37,单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）,38,还原反应（ Reduction）,羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化）,39,二、还原,40,41,三、 水解反应（Hydrolysis）,酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰
8、胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。 酰肼的水解,42,三、水解,43,普鲁卡因胺,44,II 相反应（phase II ）：,II相反应（phase II）：结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。,45,结合反应（Conjugation）,46,四、结合反应,1、葡萄糖酸结合 哺乳类动物最重要的结合反应,47,48,49,硝酸甘油的代谢,有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和M4，最终生成甘油M5。硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯的10倍和1
9、000倍。,50,地西泮的代谢,去甲地西泮M1有药理活性，在一些国家是注册药品,51, First Pass Effect & Hepatic Extraction,1,2 Stability + Solubility 3 Passive + Active Trans. 4 Pgp efflux + CYP 3A4 5- Hepatic first pass effect,52,53,First pass effect,首过效应-口服药物在吸收过程中，在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。,如何避免首过效应？,54,三、肝提取率 extra
10、ction ratio,药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述： CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：01 ER高的药物，受肝血流量影响大；ER 低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。,55,肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积 血浆中所含药物被肝脏清除掉。 单位时间肝脏清除的药物量与血药浓度的比值 单位：ml/min或L/h。 Q：肝血流量,56,肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著 肝ER越低，受血浆蛋白结合率影响越大，首过效应不显著,57,第四节 影响药物代谢的因素,剂型因素 生理因素,给药途径 给药剂量 剂型 药物的光学异构 酶抑制和诱导作用,年龄 性别 种族 个体
11、差异 饮食、疾病,58,一、生理因素对药物代谢的影响,(一) 年龄 新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，CYP450和NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人的50%，药物的氧化代谢速度较慢。,59,老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞减少，由此也使生物转化速度下降。多数情况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长，相同剂量下血药浓度较高。,60,61,(二) 性别 一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物作为实验对象。 老龄性别差异不明显。,62,种属差异(
12、Species differences)：哺乳动物的代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。 种族差异(Ethical differences): 白人、黄种人、黑人 个体差异(individual differences): 遗传因素 例：异烟肼：白种人常出现多发性神经炎，亚洲人少见。原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移酶的活性存在差异。,(三) 种族和个体差异,63,(四) 饮食 1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性 2、金属元素的影响
13、钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少 3、维生素的影响 仅在严重缺乏时才表现出,64,疾病（Disease） 肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。 肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、形成肠肝循环等。,65,（一）、给药途径对药物代谢的影响,与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。 首过效应是导致代谢差异的主要原因。 例：普萘洛尔,66,67,例： 丙咪嗪 代谢 去甲基丙咪嗪 腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等
14、 皮下或肌注：只有原药 异丙肾上腺素 iv：约1/3剂量被代谢； po：无效,68,二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响,机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。 注意：剂量过大时出现中毒反应 如硫酸和甘氨酸结合在较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫酸结合物的比例逐渐减少。,69,70,口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸 结合物的血浆浓度,71,2、剂型对代谢的影响 对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大 口服不同剂型水杨酰胺1 g 后硫酸结合物 的尿中排泄量,72,三、药
15、物的光学异构特性,原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。 例：美芬妥英 S 型 R型 CNS消除t 1/2: 2.13 h 76 h 血中比例： 75% 25%,73,奥美拉唑左旋异构体埃索美拉唑,74,Omeprazole R/S代谢差异,与R-异构体相比， S-异构体由CYP2C19代谢更少,75,四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响,酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。 酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。 注意：重复给药和合并用药后，药物对代 谢酶的抑制和促进作用。,76,(一) 酶抑制作用 不可逆 抑制剂+P450活性部位结
16、合阻止其与O结合而失活 药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等 可逆 药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 注意：药物的毒副作用可能增加。,77,机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红霉素、醋竹桃霉素 。,78,(二) 酶诱导作用 例1：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、 氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。 例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？ 注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低， 产生耐受性。,79,80,第五节 药物代谢和制剂设计,一、前体药物类制剂的设计 前体药物是指将活
