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1、细胞遗传学技术的临床应用,广州医科大学金域检验学院学习,本次课程大纲,染色体核型分析,染色体变异,常见染色体病,职业病相关的细胞遗传学检测,染色体，染色质，细胞分裂,【掌握】染色体和染色体四级结构，LYON假说，唐氏综合征，Turner综合征 【熟悉】细胞分裂，染色质，染色体数目和结构变异 【了解】染色体核型分析，染色体检查的适应症，Klinefelter综合征，职业病相关细胞遗传检测,知识点,染色体，染色质，细胞分裂,真核细胞,真核细胞的重要特征 包含几乎所有遗传物质 核膜 核孔 核仁,细胞核,着丝粒 DNA高度重复，染色体分离、运动 短臂，长臂 次缢痕 随体 端粒 带,染色体,亚中着丝粒染
2、色体 近中着丝粒染色体 端着丝粒染色体,染色体,DNA到核小体 一个核小体直径是10nm 167个碱基对缠绕在组蛋白 八聚体周围 压缩了7倍,染色体的四级结构（一）,核小体到螺线管 自身螺旋 外径30nm 压缩6倍,染色体的四级结构（二）,螺线管到超螺线管 形成螺旋域或螺旋环，300nm 超螺旋域，700nm 50-100kb DNA 压缩40倍,染色体的四级结构（三）,超螺线管到染色体 直径1-2m，长度2-10 m 压缩5倍 总共压缩8400倍,染色体的四级结构（四）,染色质,X染色质 正常女性的间期细胞核中有一个X染色质，正常男性没有X染色质，对于正常男性，单个的X染色体不发生异固缩，任
3、何时候都是有活性的。 X染色质=X染色体-1 Y染色质 Y染色质是男性细胞中特有，Y染色质数目=Y染色体,性染色质,1. 失活发生在胚胎发育早期（人类约在第16天） 2. X染色体的失活是随机的，异固缩的X可以来自父亲，也可以来自母亲 3. 失活是完全的，雌性哺乳动物体细胞内只有一条X染色体是有活性的，另外一条在遗传上是失活的 4. 失活是永久的和克隆性繁殖的。即某一细胞中一个X失活，那么，此细胞分裂的子代细胞，也总是这条X染色体失活,LYON假说,有丝分裂,细胞周期： 连续分裂的细胞，从一次分离完成，到下一次分裂完成为一个细胞周期。 高度分化的细胞没有细胞周期。,洋葱根尖细胞有丝分裂,分裂间
4、期,染色质缠绕变粗，形成染色体。 每条染色体包含2条姊妹染色单体。 核膜溶解，核仁消失。 中心体发出星射线，形成纺锤体（中心粒在间期复制） 染色体散乱分布在纺锤体中央。,有丝分裂-前期,1.纺锤丝牵引染色体运动。 2.染色体的着丝粒排在细胞中央的赤道板。,有丝分裂-中期,有丝分裂-后期,1.每个着丝粒分裂成2个。 2.姊妹染色单体分开，称为2条子染色体。 3.纺锤丝牵引，子染色体移动到细胞两极。,1.纺锤体消失。 2.染色体变为染色质。 3.新的核膜、核仁出现。 4.细胞中部的细胞膜向内凹陷，细胞缢裂。,有丝分裂-末期,减数分裂,哺乳动物生殖细胞的分裂方式。 DNA复制一次，染色体分裂2次，成
5、熟生殖细胞中染色体数目是体细胞的一半。,减数第一次分裂,间期：DNA复制，蛋白质合成,前期：联会，形成四分体,1个四分体=1对同源染色体=2条染色体=4条染色单体 =4拷贝DNA=8条脱氧核苷酸链,减数第一次分裂-姊妹染色单体交换,四分体时期，同源染色体的非姊妹染色单体发生部分片段交换。,减数第一次分裂,后期：同源染色体分离，非同源染色体自由组合。分别向细胞两极移动。,中期：各对同源染色体排在赤道板两侧。,分离定律、自由组合定律,染色体数目减半，细胞内不含同源染色体，每条染色体均有2条姊妹染色单体。,减数第二次分裂,与有丝分裂类似， 无同源染色体,减数第二次分裂-末期,染色体变异,人类正常的染
6、色体有特定的数目，中期分裂相二倍体细胞的染色体数是46条。每条染色体有正常的形态结构。 体细胞或生殖细胞内染色体可以发生异常改变，分别称为 数目畸变和结构畸变。 其实质是受累的染色体或染色体节段上基因的增加或减少或位置的改变，使得遗传物质及功能发生改变，导致染色体异常综合征或染色体病。 染色体病分为 常染色体病 和 性染色体病。 染色体异常在自发性流产、死胎、早夭中占50%以上，新生儿中发病率约 7.6/1000,染色体畸变与染色体病,染色体发生畸变的原因： 染色体畸变可以自发产生，即自发畸变；也可通过物理、化学、生物的诱变产生，称为诱发畸变；也可由亲代遗传下来。其原因很多，主要包括化学、物理
7、、生物因素。 化学因素：药物，抗肿瘤药物最常见。农药，化学合成的农药。工业毒物，苯、甲苯。某些食品添加剂。,染色体畸变与染色体病,物理因素：大量的电离辐射。医疗上用到的放射线。工业放射物的污染，引起放射职业病。 生物因素：生物体产生的生物类毒素可一起染色体畸变。某些生物体如病毒可引起染色体畸变。 母亲年龄：生育年龄越大，出生唐氏综合征的风险越高，生殖细胞在母体内停留时间越长，受到各种因素影响的机会越多，越容易产生染色体不分离导致染色体数目异常。,染色体畸变与染色体病,多倍体：体细胞数目成倍增加的个体。 产生机理：双雄受精，双雌受精，核内复制。 非整倍体：体细胞染色体数目增加或减少一条或数条。
8、产生机理：减数分裂染色体不分离或染色体丢失。,染色体数目异常,个体内含有2个或2个以上细胞系。 同源嵌合体，异源嵌合体,嵌合体,92,XXXX,受精卵 46,XX,有丝分裂间期复制,45,X,卵子23,X,精子23,X,94,XXXXXX,90,XX,有丝分裂,有丝分裂间期复制,47,XXX,45,X,45,X,47,XXX,47,XXX,有丝分裂,嵌合体,45,X/47,XXX,92,XXYY,受精卵 46,XX,有丝分裂间期复制,46,XY,卵子23,X,精子23,Y,92,XXYY,92,XXYY,有丝分裂,有丝分裂间期复制,47,XXY,45,Y,有丝分裂,46,XY,46,XY,46
9、,XY,嵌合体,46,XY/47,XXY,缺失：染色体臂丢失,染色体结构异常,q21,号,46,XX,del(1)(q21),q 21 q 23,号,46,XX,del(1)(q21q23),号,p21,q31,46,XY,inv(2)(p21q13),易位 （t）：一条染色体的断片接到另一条染色体上。,倒位：某一染色体中间片段发生两个断裂，断片倒转180后重接。,染色体结构异常,2号,q21,5号,q31,46,XY,t(2;5)(q21;q31),相互易位：两条染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接。,2号,5号,染色体结构异常,14号,21号,45, XX,der(14;21)(q10;
10、q10),罗伯逊易位（着丝粒融合）：两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后，两长臂彼此连接成一条染色体。,染色体结构异常,p21,q31,2号,46, XY,r(2)(p21q31),环状染色体：染色体臂发生两次断裂后，有着丝粒的断端相接成环。,染色体结构异常,i(Xp),46,X,i(X)(p10)/46,X,i(X)(q10),p,q,等臂染色体：一条染色体的两臂的形态和遗传物质相同，并借着丝粒相连。,染色体结构异常,X,i(Xp),染色体核型分析,细胞培养,细胞收获,染色体核型分析技术,染色体核型分析技术,自动显微镜扫片,核型分析,核型分析,常见的染色体病,1、精神智力发育迟缓，先天性、多
11、发性畸形患者 2、生殖功能障碍者原发性不育、不孕、习惯性流产和生育过畸胎等 有生殖功能障碍的妇夫中至少有7%-10%是染色体异常的携带者。 常见的有染色体结构异常，如平衡易位和倒位以及数量异常。 平衡易位和倒位由于无基因的丢失，携带者本身并不发病，却可因其生殖细胞染色体异常而导致不孕症、流产和畸胎等生殖功能障碍。,染色体核型分析的适应症,3、第二性征异常者常见于女性，如有原发性闭经、性腺发育不良。外生殖器两性畸形者。 4、接触过有害物质者，辐射、化学药物等可以引起染色体的断裂。 5、白血病及其它肿瘤患者。 6、婚前检查，对优生优育有需求人群。,染色体核型分析的适应症,唐氏综合征，先天愚型，21
12、-三体综合征 1866年英国医生Langdou Down首次对此病例进行临床描述。 新生儿发病率 1/800-1/600,常染色体病,21-三体细胞遗传学分为三种情况 1）游离型，占全部患者92.5%； 2）易位型，占5%，D/G组之间易位，或者G组内易位； 3）嵌合型，占2%,常见的染色体病,游离型,易位型,嵌合型,新生儿期特殊面容：脸扁平，眼距宽，外眼角上写，鼻梁低平，内眦赘皮，舌大，张嘴，流涎。重复性动作。 肌张力低、第三囟门、通贯掌、小指短有内弯，足第一二趾间距宽。 多发性先天性心脏病。 异常表现与相关基因： 唐氏的24种临床特征相关的基因定位在21号染色体的6个小区域，其中的D21S
13、55在唐氏的发病机制中起重要作用，定位于21q22.2。 D21S55及21q22.3远端被称为唐氏关键区。一些研究已经发现与智力发育迟缓，先天性心脏病，白血病，肌张力低下的基因有关。,唐氏综合征临床症状与相关基因,唐氏综合征外貌与核型,染色体检查是本病的决定性检测；是Down综合征诊断的金标准。 预防：目前唐氏综合征无有效的治疗方法，只能通过对症治疗延长患者寿命，提高其生活质量。 唐氏血清学筛查，通过对母体血中多种生化指标含量的测定并结合超声检查的结果用于评估胎儿患染色体综合征的风险。 绒毛取样、羊膜腔穿刺和脐带血穿刺的方法获得胎儿遗传物质对高风险的胎儿进行染色体产前诊断。 广泛开展产前筛查
14、和产前诊断，适时终止妊娠，一定程度上降低了唐氏综合征患儿的出生。,唐氏综合征的诊断和预防,Turner综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，45,X综合征 1938年由Turner首先报道此病 发生率 在新生女婴中约为1/5000 在自发流产胎儿中可高达18%20% 细胞遗传学：约55%病例为45,X ；还有各种嵌合型和结构异常的核型，最常见的嵌合型为45,X/46,XX，结构异常为46,X,i（Xq）,性染色体病,Turner综合征的临床表现,Turner综合征的临床表现,Turner综合征的临床表现,患者常因身材矮小或原发闭经就诊。 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120140cm左右）、
15、肘外翻为特征。患者出生体重轻，新生儿期脚背有淋巴样肿。 内眦赘皮，上睑下垂，小颌；后发际低，约50%有蹼颈，乳间距宽，第四、五掌骨短，皮肤色素痣增多。 性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型。 嵌合型的临床表现较轻，轻者有可能有生育力。,Turner综合征的临床表现,先天性睾丸发育不全，原发性小睾丸症 1942年Klinefelter等首先报道而命，1959年Jacob等证实其核型为47,XXY 男性新生儿中占1/10001/1500，在身高180cm以上的男性中占1/260，在精神病患者或刑事收容所中占1/100，在不育的男性中占1/10。 细胞遗传学：80%90%的病例为47
16、,XXY； 约10%15%为嵌合型，常见的有46,XY/47,XXY、46,XY/48,XXXY等；此外还有48,XXXY、49,XXXXY、48,XXYY等。,Klinefelter综合征,身材高、睾丸小、第二性征发育不良、不育为主要特征。 四肢修长、身材高、胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；音调较高，喉节不明显。 约25%病例有乳房发育，皮肤细嫩；外阴多数正常无畸形，少数病例伴尿道下裂或隐睾。 新生儿期睾丸大小正常，但至青春期时睾丸小而硬，睾丸体积常少于6ml。 睾丸精曲小管基膜增厚，呈玻璃样变性，无精子。典型病例的血浆睾酮仅为正常人的一半；个别病人睾酮正常，血中雌激素增多。 智能正常或有轻度低下，个别嵌合型患者可有生育。,Klinefelter综合征的临床表现,Klinefelter综合征的临床表现,缺失，获得，基因的减少或增加。致病。 原有位置的改变，携带者。,染色体结构异常,男孩，18个月,女孩，4个月,男孩，10个月,染色体结构异常,染色体结构异常,职业病相关的细胞遗传学检测,微核
