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1、乳腺癌化疗基础,龚益平 武汉大学人民医院乳腺科（东）,1,药物分类,一是传统分类方法：根据药物的来源和化学结构，分为烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物类、激素类和杂类等。? 二是根据药物对细胞增殖动力学的影响的不同分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物；把这两类药进行有机的组合，则作用的效果增强，能对不同周期时段的细胞起最大的杀伤效果；,烷化剂,这类药物有一个或多个高度活跃的烷化基团，能与身体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床上常用的烷化剂有盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、环己亚硝脲等，这类药使DNA链上烷化而阻碍DNA解聚。,抗代谢剂,这类抗癌药是与正常代谢物或辅酶相结合，从
2、而干扰核酸的合成，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。主要药物有抗叶酸的甲氨喋呤；抗嘧啶的氟尿嘧啶；抗嘌呤的巯嘌呤等。,抗癌抗生素,是由放线菌或霉菌所产生的有抗癌作用的物质，其化疗作用大多是与DNA结合，从而抑制DNA或RNA的合成。如丝裂霉素的作用属烷化剂类；阿霉素等属于嵌入剂；平阳霉素则属DNA断裂剂。,植物类,如长春瑞宾、长春新碱、紫杉醇、羟喜树碱、依托泊甙等。,激素类,激素类药物能改变原来机体激素的平衡，延缓某些肿瘤的生长，使其缩小，甚至消失。 主要是肾上腺皮质激素和性激素如雄激素丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮等对停经前妇女的乳癌有较好的疗效；雌激素苯甲酸雌二醇、己烯雌酚等对前列腺癌、停经后女性乳癌及男
3、性乳癌有一定疗效；肾上腺皮质激素强的松（Prednison）、强的松龙（Prednisolon）、地塞米松（Dexamethason）、倍他米松（Betamethason）等对淋巴细胞有抑制作用，常用以治疗急性白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤，且在联合化疗中亦被广泛采用。,杂类,是目前尚难归类的药物，包括酶制剂如门冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病及恶性淋巴瘤。金属铂类络合物顺铂，治疗头颈部肿瘤、乳腺癌肺癌、卵巢癌等,化疗的毒副反应,分近毒性反应和远期毒性反应两种。毒性反应又分为局部反应（如局部组织坏死、栓塞性静脉炎等）和全身性反应（包括消化道、造血系统、免疫系统、皮肤和粘膜反
4、应、神经系统、肝功能损害、心脏反应、肺毒性反应、肾功能障碍及其他反应等）。远期毒性反应主要是生殖功能障碍及致癌作用、致畸作用等。此外，化疗由于其毒副作用，有时还可出现并发症，常见的有感染、出血、穿孔、尿酸结晶等。,常见的毒副作用,局部反应 骨髓抑制 胃肠毒性 免疫抑制 肾毒性,肝损伤 心脏毒性 肺毒性 神经毒性 脱发 其他,烷化剂,4,环磷酰胺 环磷氮芥 CTX 400-1000mg/m2,配后存放不应超过3h片剂50mg 注射100mg 200mg,抗代谢药,5-氟尿嘧啶 氟尿嘧啶 5-FU 吉西他滨 健择 Gemzer 可改善胰腺癌病人得生活质量.推荐剂量为1000mg/m2静点30min
5、,每周一次,共3次,每4周重复,多与CDDP联合. 粉针剂200mg1000mg 禁冷藏 甲氨蝶呤 氨甲蝶呤 MTX 注射5mg0.1g1.0g,抗癌抗生素,蒽环类。 作用机制：a通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。b抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录。 不良反应：心脏毒性（多柔比星最严重），骨髓抑制，消化道反应。,多柔比星（阿霉素）,用法用量：静脉给药，一般间断给药：40-60mg/m2，每3周一次；或每日20-30mg/m2，连续3日，间隔3周再给药。总量不宜超过450-550
6、mg/m2，以免发生严重心脏毒性。,表柔比星（表阿霉素）,用法用量：单药治疗：一次60-90mg/m2，溶于灭菌注射用水或生理盐水20ml中，静脉注射3-5min，通常每21日用药一次。也可加入生理盐水100-200ml静脉滴注。每个疗程剂量可单次给药，也可均分于1-3日内分次给药，或在每个疗程的第1、8日给药。 联合化疗：一般可用单药剂量的2/3，总剂量不宜超过700-880mg/m2。 艾达生，珐玛新。,吡柔比星（吡喃阿霉素 THP THP-ADM）,用法用量：静脉给药：一般25-40mg/m2，乳腺癌，联合用药推荐每次40-50mg/m2，每疗程的第一天给药，根据患者血象可间隔21天重复
7、使用。 常用5%葡萄糖注射液或注射用水溶解，以免PH原因影响效价或浑浊，溶解后即时用完，室温下放置不得超过6h。总量不超过700-950mg/m2.,紫杉类,作用机制：促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，干扰细胞内蛋白质的合成和装配。 不良反应：骨髓抑制，过敏反应，皮肤反应（红斑），体液潴留，胃肠道反应等，周围神经炎。,紫杉醇,用法用量：为预防过敏反应，在紫杉醇治疗前12h口服地塞米松10mg或20mg，治疗前6h再口服地塞米松10mg或20mg，治疗前30-60min给予苯海拉明肌注20mg，静注西咪替丁300mg。单药剂量为135-200mg/m2，在G-CSF支
8、持下，剂量可达250mg/m2。将紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖稀释，静滴3h。联合用药剂量为135-175mg/m2,3-4周重复。,多西他赛,用法用量：静滴：用于乳腺癌，每次175mg/m2，每3周一次。使用前每日口服地塞米松8mg，每12h一次，连用3日。用提供的溶媒溶解，然后以氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释，浓度必须稀释至300-1200ug/ml时，才能输注。,顺铂,顺氯氨铂 DDP 为预防肾脏毒性,需充分水化:PDD前12h静滴等渗葡萄糖液2000ml:PDD日输等渗盐水或葡萄糖3000-3500ml,并用氯化钾、甘露醇及速尿,保持每日尿量2000-3000ml.治疗过程中注意血钾、血
9、镁. 注射剂10mg20mg30mg.呕吐一般发生于1-2h,持续2-3天.须并用强效止吐剂.静滴时需避光.,卡铂（碳铂 CBP ）,肾毒性明显低于PDD故勿需水化.但鼓励多饮水.联合化疗优于单一化疗.按Calvert公式计算.每次剂量=AUC(肌酐清除率+25).AUC浓度时间曲线下面积,一般采用5-7.肌酐清除率(ml/min)=(140-年龄)体重/ 72血肌酐(mg/100ml). 注射剂100mg女性血肌酐清除率需再乘以0.85.,化疗致骨髓抑制的分级和处理,目前化疗后骨髓抑制的分度采用的是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（表1）。以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫
10、血的处理相对简单而且见效迅速，输血或输入浓缩红细胞均可。但实际上贫血不仅使患者的组织乏氧导致一般状况差，而且还可能降低放疗或化疗的效果。对粒系抑制而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注意两个关键节点：一是中性粒细胞绝对值低于1109/L，二是血小板计数低于50109/L 。它们分别是3度粒细胞减少和3度血小板减少的临界点，是容易出现并发症的信号，也是需要给予干预的指征。,WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准,化疗后骨髓抑制规律,一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持23天后缓慢回升，至第2128天恢复正常，呈U型。血小板降低比粒
11、细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型。红细胞下降出现的时间更晚。,化疗后骨髓抑制规律的意义,（1）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是34周进行一次； （2）涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策（后述）； （3）有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血
12、常规即可达到这一目的。,关于抗生素的使用,1、何时用？一般认为，对于粒细胞减少伴有发热的患者，均使用抗生素；对于4度骨髓抑制的患者，无论有无发热，均必须预防性使用抗生素。 2、用什么？理论上抗生素的使用应该以药敏为依据，但实际工作中很难实现，故多为经验性用药。通常用广谱抗生素，特别是需要涵盖革兰氏阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头孢菌素。 3、何时停？如果患者有发热，应在发热消退至少48小时后停；如果患者为4度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用。,关于重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 的应用,1、何时用？对于3和4度粒细胞减少，必须使用。对于I度粒细胞减少，原则上不用；对于2度粒
13、细胞减少，是否应用基于两点：查历史，即检查患者是否有3度以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用；观现状，即明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快出现2度骨髓抑制（两周以内），尤其是患者有3度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周以后出现2度粒细胞减少，而此前又没有3度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不用。,关于重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 的应用,2、如何用？ A. 治疗性：57ug/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300ug/d；主要用于34度粒细胞减少；B. 预防性：3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用于此前有过4度骨髓抑制历史
14、的患者，或者为了保障短疗程高密度化疗（如周疗）的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。C “对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF 150ug 12天。一般不提倡这种用法。,关于重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 的应用,3、何时停？对于治疗性使用，应在中性粒细胞绝对值连续两次大于10*109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，两次中性粒细胞绝对值大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10109/L亦可考虑停药。对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用。,化疗后血小板减少的处理,关
15、于血小板减少患者的护理：对于血小板减少而言，护理与药物同等重要。应注意以下问题： 1、减少活动，防止受伤，必要时绝对卧床； 2、避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳； 3、减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替。 4、鼻出血的处理：如果是前鼻腔，可采取压迫止血。如果是后鼻腔，则需要请耳鼻喉科会诊，进行填塞； 5、颅内出血的观察：注意患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节律的改变。,关于单采血小板的使用,输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止在血小板最低阶段出血的发生。如果患者有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板；如果患者为4度血小板减少，无论有无
16、出血倾向，均应使用。一般而言，一单位单采血小板可提高血小板计数12万左右。然而，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入后患者体内会产生抗体。因此，近年出现了一些新型药物，如重组人促血小板生成素。 关于重组人促血小板生成素（TPO）的应用：TPO为特异性的巨核细胞生长因子，作用于血小板生成阶段的多个环节，能减少单采血小板的输入量和够缩短血小板降低持续的时间。用法为300 Iu/kg/d，（15000u/d）皮下注射，7天为一疗程。当血小板计数超过50109/L可停用。其不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故在有4度血小板减少历史的患者中预防性使用，其效果可能更好。,感谢大家聆听！,
