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1、第一节 灰分检查法 第二节 重金属检查法 第三节 砷盐检查法 第四节 注射剂有关物质检查法 第五节 农药残留量检查法 第六节 甲醇量检查法 第七节 可见异物检查法 第八节 特殊杂质检查法,第四章 中药制剂杂质检查技术,李萍、崔海燕老师编写,概 述,一、杂质定义 中药制剂的杂质：系指中药制剂中存在的无治疗作用 或影响中药制剂的疗效和稳定性，甚至对人体健康有害的物 质。 包括： 毒性物质，如重金属、砷盐、黄曲霉毒素等。 无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质，如水、铁盐等。 无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但能反映药物的生产工艺和贮存状况是否正常的物质，如氯化物、硫酸盐等。,概 述,二
2、、杂质的来源 中药制剂中的杂质主要来源于三个方面： 由中药材原料中带入； 在生产制备过程中引入：使用试剂、溶剂及与生产设 备接触等； 贮存过程中引入：外界条件的影响使中药制剂中的化 学成分发生氧化、水解、分解等变化而产生。,概 述,三、杂质的分类,一般杂质：自然界中分布广泛，普遍存在于药材中，在大 多数中药制剂的生产和贮存过程中均易引入的杂 质。如酸、碱、泥砂、氯化物、硫酸盐、铁盐、 重金属砷盐等。 特殊杂质：药物在生产和贮存过程中，由于药物本身的性 质、生产方法和工艺的不同可能引入或产 生的 杂质是某种（类）特定药物中特有的杂质。如大 黄流浸膏中的土大黄苷、阿胶中的挥发性碱性物 质等。,概
3、述,四、杂质检查的意义,中药制剂质量的优劣主要从两方面来评价： 药物本身的疗效及其毒副作用。 药物所含杂质的多少。 杂质的存在严重影响中药制剂的有效性、安全性和稳定性 为确保中药制剂安全有效、稳定可控，必须对所含杂质进 行严格检查。,概 述,五、杂质检查的方法 对照法（限量检查法）：供试液与待检杂质对照液在相同 条件下处理，比较反应结果，判断供试品中所含杂 质是否 超出限量。不需测定杂质的准确含量。 准确测量法（含量测定法）：可测定杂质的准确含量 。 灵敏度法：是以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量 的方法 。,概 述,六、杂质限量及计算 杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量称为杂质限量。通
4、常 用百 分之几（%）或百万分之几（ppm）表示。,杂质限量（%）= 100%,杂质限量（ppm）= 106,C：杂质标准溶液的浓度 V： 杂质标准溶液的体积 W：样品量,七、实例解析 阿胶砷盐限量的计算 取本品2.0g，加氢氧化钙1g，混合，加少量水，搅匀，干燥后先用小火烧灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放凉，加盐酸3ml与适量的水使溶解成30ml，分取溶液10ml，加盐酸4ml与水14ml，依法检查砷盐。已知标准砷溶液（每1ml相当于1g的As）取用量为2ml，计算砷盐限量。 解：L = 106 = 106 = 3（即百万分之三） 答：阿胶中砷盐的限量为百万分之三。,概 述,灰分
5、检查,灰分,总灰分（生理灰分）：纯净的样品高温灼烧后遗留的灰分称总 灰分（药材本身所含的各种盐类）。每一种中药材或制剂 剂，在无外来掺杂物时，一般都有一定的总灰分含量范围， 此范围内的总灰分不属于杂质。如果总灰分超过含量限度范 围，则说明有泥砂（主要为硅酸盐）等外来杂质掺入 。 酸不溶性灰分：总灰分加盐酸处理，得到的不溶于盐酸的 灰分称酸不溶性灰分（泥砂等外来掺杂物）。,总灰分检查 酸不溶性灰分检查,第一节 灰分检查法,一、总灰分测定法,供试品粉碎过二号筛,取23 g称重,500600炽灼至恒重,残渣称重,计算总灰分含量,总灰分含量% = 100%,m1：为炽灼后残渣的重量（g）； m2：为炽
6、灼前供试品的重量（g）。,结果判断,将计算结果与该品种项下的规定值进行比较，判断供试品中酸不溶性灰分是否超过规定限量。,第一节 灰分检查法,二、酸不溶性灰分测定法,供试品粉碎过二号筛,取35g称重,500600炽灼至恒重,滤渣干燥称重,计算酸不溶性灰 分含量,酸不溶性灰分含量% = 100%,m1：为酸不溶性残渣的重量（g）； m2：为炽灼前供试品的重量（g）。,结果判断,残渣加稀盐酸,无灰滤纸过滤,第一节 灰分检查法,三、应用实例,九味羌活丸总灰分和酸不溶性灰分测定 中国药典2010年版规定，九味羌活丸应进行“总灰分”和“酸不溶性灰分”检查。要求总灰分不得过7.0%，酸不溶性灰分不得过2.0
7、%。 总灰分测定：取九味羌活丸5袋，粉碎，过二号筛，混合均匀后，取35g，置炽灼至恒重的坩埚中，称定重量（准确至0.01g），缓缓炽热，注意避免燃烧，至完全炭化时，逐渐升高温度至500600，使完全灰化并至恒重，称定残渣重量，计算供试品中总灰分的含量（%）。 酸不溶性灰分测定：将“总灰分测定”中所得的灰分，在坩埚中小心加入稀盐酸约10ml，用表面皿覆盖坩埚，置水浴上加热10分钟，表面皿用热水5ml冲洗，洗液并入坩埚中，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，并洗涤至洗液不显氯化物反应为止。滤渣连同滤纸移至同一坩埚中，干燥，炽灼至恒重。根据残渣重量，计算供试品中酸不溶性灰分的含量（%）。,第
8、一节 灰分检查法,重金属：在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试液作用而显色 的金属杂质。如银、铅、汞、铜、镉等。中药制剂生产过程中接触铅的机会 较多，且铅在人体内易蓄积中毒，故重金属检查一般以铅为代表。 中国药典2010年版有三种重金属检查法：,一、硫代乙酰胺法 检查原理：硫代乙酰胺在酸性（pH3.5的醋酸盐缓冲液）条件下水解产 生硫化氢，与重金属作用生成黄色到棕黑色的金属硫化物混悬液，与一定量的 标准铅溶液同法处理后所呈颜色比较，判断供试品中重金属是否超过限量。 CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 + H2S Pb2+ + H2S PbS + 2H+,第二节 重金属检查法,操
9、作,25ml,3支,纳氏比色管,甲管,标准铅溶液 2ml 醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml溶剂适量 （共25ml）,乙管,醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml 供试液适量 （共25ml）,丙管,标准铅溶液 2ml 醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml 与乙管同量的供试品及溶剂适量（共25ml）,显色与判断：再于甲、乙、丙三管中分别加硫代乙酰胺试液2ml，2分钟后，同置白纸上，自上向下观察，当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法重新检查。,第二节 重金属检查法,二、 炽灼法,适用于需先灼烧破坏，使与有机分子结合的重金属游离出来，再
10、取炽灼残渣进行检查的供试品。中药及其制剂的重金属检查多采用此法。,检查原理：将供试品炽灼破坏后，加硝酸处理，使有机物分解、破坏完 全，然后按第一法进行检查。 操作：取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.51.0ml 使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧 化氮蒸气除尽后，放冷，在500600炽灼使完全灰化，放冷，加 盐酸2ml，置水浴上蒸干后，加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示 液显中性（微粉红色），再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶 解后移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml，按照第一法检查。,第二节 重金属检查法,重金属检查注意事项 标准铅溶
11、液（每1ml相当于10g 的Pb）应临用前配制，用量为2ml。配制与贮 存标准铅溶液用的玻璃容器，均不得含有铅。 显色条件：最佳酸度为pH=3.5。最佳显色时间为2分钟。 若供试品溶液有颜色，可在对照液管中加稀焦糖液或其他无干扰的有色溶液， 使之与供试液颜色一致 。 供试品中如含高铁盐，影响检查，可在供试液管和对照液管中分别加入维生素 C 0.51.0g，将高铁离子还原成为亚铁离子消除干扰。 炽灼温度必须控制在500600，温度过低灰化不完全，重金属不能全部游离 ，温度在700以上，多数重金属盐都有不同程度的挥发损失 。 为了消除盐酸或其他试剂可能夹杂重金属的影响，在配制供试品溶液时，如使 用
12、的盐酸超过1.0ml（或与盐酸1.0ml相当的稀盐酸），氨试液超过2ml，或加 入其他试剂进行处理者，除另有规定外，对照液中应取同样同量的试剂置瓷 皿中蒸干，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏 比色管中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml。,第二节 重金属检查法,三、硫化钠法,适用于能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药物的重金属限量检查。 检查原理：在碱性条件下，药物中的重金属离子，与硫化钠试液作用，生成 有色的金属硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处所呈现 的颜色进行比较，判断供试品中重金属是否超过规定限量。 Pb2+ + Na2S P
13、bS + 2Na+,操作方法：除另有规定外，取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解 后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量的标准 铅溶液同样处理后的颜色比较，不得更深。,第二节 重金属检查法,冰片中重金属检查 中国药典2010年版收载的冰片为人工合成品，又称合成龙脑。 中国药典2010年版采用第一法对冰片进行重金属检查，并规定冰片含 重金属不得过百万分之五。 地奥心血康中重金属检查 地奥心血康为薯蓣科植物黄山药和穿山龙薯蓣的根茎提取物。 中国药典2010年版采用第二法检查其重金属，并规定含重金属不得过 百万分之二十。,三、应用实例,第二节 重金属检查法,一、古蔡氏法,
14、中国药典收载有两种砷盐检查法：古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸银法 （Ag-DDC法）,检查原理 砷盐与锌和盐酸作用产生砷化氢气体 ； + 3Zn + 3H+ AsH3 + 3Zn2+ （反应快） + 3Zn + 9H+ AsH3 + 3Zn2+ + 3H2O （反应快） + 4Zn + 11H+ AsH3 + 4Zn2+ + 4H2O （反应慢）,第三节 砷盐检查法,第三节 砷盐检查法,检砷装置,A磨口锥形瓶 B磨口塞（中有一孔） C导气管（装醋酸铅棉花60mg） D有机玻璃旋塞 E有机玻璃旋塞盖,标准砷溶液（或供试液） 酸性氯化亚锡、盐酸、 碘化钾、锌粒、水,醋酸铅棉花,溴化汞试纸,使五价砷
15、还原为三价砷,吸收H2S气体,与AsH3生成砷斑,第三节 砷盐检查法,操作 （1）导气管的准备： 在导气管C中装入醋酸铅棉花60mg（高度为6080mm），再于旋塞D的顶端平面上放一片溴化汞试纸（试纸大小以能覆盖孔径而不露出平面外为宜），盖上旋塞盖E并旋紧，即得。 （2）标准砷斑的制备：精密量取标准砷溶液2ml，置A瓶中，加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将照上法装妥的导气管C密塞于A瓶上，并将A瓶置2540水浴中，反应45分钟，取出溴化汞试纸，即得。 （3）供试品砷盐检查：取按各品种项下规定方法制成的供试品溶液，置A瓶中，加盐酸5ml与水适量使成28ml，照标准砷斑的制备，自“再加碘化钾试液5ml”起，依法操作。将生成的砷斑与标准砷斑比较，不得更深。,第三节 砷盐检查法,课 堂 活 动 导气管中的醋酸铅棉花为什么要松紧适宜，保持干燥？,注意事项 （1）标准砷溶液的制备：用三氧化二砷配制贮备液，临用前稀释而成。 （2）标准砷溶液的用量：以2ml为宜。 （3）碘化钾和氯化亚锡的作用：主要是使五价砷还原为三价砷 。 （4）醋酸铅棉花：用于吸收硫化氢
