妇科肿瘤研究进展

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1、妇科肿瘤研究进展 妇科肿瘤研究进展 妇产科文献俱乐部 妇科肿瘤研究进展 彭澎，李雷 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730 【关键词】妇科恶性肿瘤;随机对照研究 编者按:Journal Club译为“文献俱乐部”，通常是指一群人按照某个主题共同研读若干篇专业领域的文献。Journal Club发端于西方，有记录最早的“文献俱乐部”是英国外科医生James Paget于19世纪中期在伦敦St Bartholomews医院旁的一间小屋聚集了一群医生定期阅读文献。著名医学家William Osler于1875年在加拿大蒙特利尔的麦吉尔大学(McGill Universi

2、ty)建立了第一个正式的文献俱乐部。此后，文献俱乐部在全世界的大学和研究机构成为一种普遍的知识传播和更新方式。 自2010年始，北京协和医院妇产科的一群年轻医生(多为住院医师和主治医师)每个月定期简译主流的国际综合性医学期刊以及妇产科专业期刊中的文献，包括论著、综述以及临床指南，并将其取名为“协和妇产科文献月报”。简译的内容除文章摘要外，还包括编译者对文献的理解和点评。目前为止，每个月文献编译量平均20篇左右，每月成一辑向所有需要的同道们免费开放，至今已坚持5年，并于2014年始将一年的合辑印刷成册免费分发。通过这种形式，参与编译的妇产科年轻医生们接触到了国际上最新的研究进展，锻炼了自己阅读、

3、翻译、分析和评价文献的能力，而阅读文献月报的院内外妇产科各级医生们也从中获益匪浅，给予关注和好评。 2015年末，本刊编辑部联系了协和医院妇产科的年轻医生，双方一致同意在协和医学杂志开辟专栏并命名为“妇产科文献俱乐部”，每期聚焦一个主题刊登文章。希望通过这样一个专栏，让广大读者在紧张繁忙的工作之余能更加便捷地接触到最新的妇产科研究进展，让更多的读者获益。 本文对2015年10月和11月发表于重要的国际综合性期刊、妇产科期刊以及妇科肿瘤学期刊上有关妇科恶性肿瘤的重要文献进行简要介绍。这些文献的内容涉及各种妇科恶性肿瘤的病因、预防、诊断、治疗、生活质量以及预后评估等各个方面。因文献数量众多，限于篇

4、幅仅选取样本量较大、证据质量较高(如随机对照研究)或和临床热点结合比较密切的文献。 病因学 高危人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)和低危HPV同时感染对于宫颈癌发病的临床意义存在争议。在两项巢氏病例对照研究中，研究者收集了4659例宫颈涂片，包括后续诊断原位癌(carcinoma in situ/cervical intraepithial neoplasm，CIS/CIN3，n=524)或宫颈鳞癌(squamous cell carcinoma，SCC，n=378)的患者，以及个体化匹配的对照人群(在后续随访研究中保持无病状态)。中位随访时间6.47.8年，所

5、有涂片都进行HPV检测。结果和仅有高危HPV感染的女性相比，同时感染低危和高危HPV的女性其宫颈鳞癌的风险明显降低(RR 0.2，95%CI:0.040.99，P=0.049)。但是这种作用未见于宫颈原位癌(RR 1.1，95%CI:0.43.6)。和仅有高危HPV感染的女性相比，同时感染低危和高危HPV的女性其诊断宫颈鳞癌的时间间隔要长4.8年(P=0.06)1。 由于多基因谱技术，遗传性(或家族性)乳腺癌和(或)卵巢癌(hereditary breast and ovarian cancer，HBOC)的遗传检测迅速发展，这种方法和单纯BRCA1/2检测相比，能够多发现40%50%的携带遗

6、传性癌症基因突变的个体，但是这种发现能否改变临床管理仍属未知。发表于JAMA Oncology的一项研究招募了1046例适合进行HBOC评估且没有BRCA1/2突变的病例，结果其中40例(3.8%) BRCA1/2阴性的患者携带有害突变，最常见的是中危乳腺癌和卵巢癌基因(CHEK2、ATM和PALB2)以及Lynch综合征的错配基因。鉴于BRCA1/2有害突变在类似队列中的发生率为9.0%(见于其他报道)，因此多基因谱检测要比单纯BRCA1/2检测能够额外发现3.8%的有害突变携带者。这些基因有害突变携带者以及其他23例来自门诊的突变阳性个体中，绝大部分突变(92%)与患者及其家庭中发现的癌症

7、谱相一致，说明这些基因检测结果具有临床重要性。另外，根据针对突变阳性亲属的管理策略，72%(42/58)有一级亲属的个体需要进行额外的家族检测，但其临床效应局限于小部分检测到的基因中，因为绝大部分已知基因已经使某些患者的临床管理策略发生改变。总之，在具有临床代表性的人群中，多基因谱检测用于HBOC风险评估的结果和单纯BRCA1/2检测相比，很可能切实地改变更多患者的临床管理策略2。 上皮性卵巢癌有明显的遗传倾向。发表于Journal of Clinical Oncology的一项病例对照研究旨在分析RAD51B、RAD51C与RAD51D基因的有害突变对人群中侵袭性卵巢癌的作用。研究对象包含侵

8、袭性上皮性卵巢癌患者3429例、健康对照2772名以及2000例BRCA1/2阴性、无卵巢受累的女性来自United KingdomFamilialOvarianCancerScreeningStudy (UK_FOCSS)研究。结果在卵巢癌患者中发现28例(0.82%)有害突变，而对照组发现3例(0.11%，P0.001)。卵巢癌病例中RAD51C突变(14例，0.41%)和RAD51D突变(12例，0.35%)比RAD51B突变(2例，0.06%)更为多见。来自UK_FOCSS研究的未受累参与者中发现了13例(0.65%)RAD51突变(7例RAD51C，5例RAD51D，1例RAD51B

9、)，该比例显著高于对照组(P0.001)。另外，RAD51突变携带者比非携带者更倾向于具有卵巢癌的家族史(P0.001)。这些结果证实了RAD51C和RAD51D是中等风险的卵巢癌易感基因，它们对上皮性卵巢癌发病风险的预测意义可能使其成为常规临床遗传检测中和BRCA1/2一起筛查的指标3。 有证据显示炎症反应作为启动因素和促进因素可能增加癌症发生的风险。来自美国国立癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)的研究对炎症和肿瘤的关系进行了基因水平的检测，包括64 591例癌症患者和74 467例对照。结果发现炎症反应和结直肠癌有关(P=0.006)，炎症相关细胞周期

10、蛋白和肺癌有关(P=1.35106)，免疫活化和卵巢癌有关(P=0.009)，另外，免疫系统发育的序列变异在乳腺癌发病中扮演了重要角色(P=0.001)，而固有免疫反应参与结直肠癌患病风险(P=0.022)和卵巢癌患病风险(P=0.003)。据此，炎症反应及其相关亚途径和肺癌、结直肠癌、卵巢癌及乳腺癌相关4。 预防 一项研究比较了接种和未接种HPV疫苗的女性之间的细胞学和组织学差异，共纳入1662名26岁的女性。接种和未接种HPV疫苗的女性相比，其细胞学呈现高度病变包括原位腺癌、不典型腺细胞(atypical glandular cells，AGC)以及不典型鳞状细胞不除外高度鳞状上皮内病变(

11、atypical squamous cell-cannot exlude HISL，ASC-H)的可能性降低53%(OR 0.47，95%CI:0.340.66)，组织学出现CIN2+的可能性降低36%(OR 0.64，95%CI:0.480.85)5。 诊断 一项来自比利时的单中心研究比较了宫颈癌影像学分期和手术分期的准确性及对预后的影响。336例患者国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obestetrics，FIGO)分期均为IB2A期，术前均通过正电子发射断层显像/计算机体层成像(positronemissiontomog

12、raphy/computedtomography，PET/CT)、PET或CT检查行影像学分期。所有患者均进行包括腹主动脉淋巴结切除在内的分期术，腹主动脉旁淋巴结切除至肠系膜下动脉水平。其中204例患者(189例内镜手术，15例开腹手术)影像学上腹主动脉淋巴结正常或没有特别明显的恶变。结果显示即使影像学发现为阴性结果，依然有8%的患者会出现腹主动脉旁淋巴结转移6。 治疗 手术及相关问题 Arnaboldi等7的研究分析了49例拟行盆腔廓清术患者围术期精神心理应激的发生率，以及围术期精神心理应激和临床参数之间的相关性。结果发现40%的患者在住院前有明显的应激状态，但她们有适当程度的自我调节能力。

13、 在一项前瞻性研究中，为比较腹腔镜手术是否会改变局部晚期宫颈癌的分期，以及手术分期的安全性，255例FIGO分期BA期宫颈癌患者随机接受腹腔镜分期+放化疗或单纯放化疗治疗。最终有130例患者接受手术分期，其中121例适合分析。患者平均年龄47.2岁，平均体重指数(body mass index，BMI)为26.2 kg/m2，B、A、B和期分别有85例、4例、29例和3例。两组在Karnofsky功能状态评分、组织学、患病率和淋巴血管间隙浸润等参数上没有差别。总计93.4%的患者实现了后腹膜腹腔镜手术，没有手术相关死亡事件发生。其中1例患者转开腹手术，2例出血超过500 ml。平均切除的盆腔淋

14、巴结和腹主动脉旁淋巴结有19枚和17枚，阳性淋巴结数目分别为2.4枚和1.3枚。在121例手术患者中40例(33%)分期升级8。 H?ckel等于1999年提出“子宫全系膜切除术(total mesometrial resection，TMMR)”的术式，这种术式是基于个体发育的“隔间”胚胎学理论，切除苗勒氏管来源的组织(全子宫、双输卵管、全部宫骶韧带和中上三分之二阴道)，保留非淋巴组织的“隔间”结构(盆腔自主神经、旁观血管等)，范围已足够大，达到了极高的根治性，不需要再行补充放射治疗，避免了放疗所带来的不良反应，能达到较高的肿瘤局部控制率，对于早期宫颈癌患者而言，具有巨大的应用潜力。但手术难

15、度较高，并发症发生率也较高。发表于Gynecological Oncology的一项多中心研究中，纳入71例FIGO分期IA2IB1期、行腹腔镜下子宫全系膜切除的宫颈癌患者。中位手术时间260 min，估计出血量100 ml，中位住院时间6 d。总计8例因为术中合并症(包括1例左髂内静脉损伤，6例脏器损伤，1例输尿管损伤)转为开腹手术。术后发生2例膀胱阴道瘘和1例腹腔积血9。 手术并发症也是研究关注的重要领域。Todo等10研究了宫体恶性肿瘤术中旋髂淋巴结至髂外血管远端淋巴结(circumflex iliac nodes to distal external iliac nodes，CINDE

16、IN)切除和术后下肢淋巴水肿的相关性。共318例宫体恶性肿瘤患者进行了CINDEIN切除，另有217例没有切除的患者作为对照。结果发现，经过中位71个月的随访，两组下肢淋巴水肿发生率分别为34.3%和7.8%(P0.0001)。多因素分析证实辅助治疗、切除淋巴结数目超过31个和CINDEIN切除与下肢淋巴水肿的风险相关。 化疗及相关问题 OCEANS研究作为著名的卵巢癌国际大型临床研究，其最终生存结局和安全性分析结果是近期妇科肿瘤领域的重量级结果。OCEANS是在铂类敏感的复发性卵巢癌患者中开展的一项3期随机安慰剂对照研究。所有患者均有可测量的复发病灶，随机接受吉西他滨/卡铂(GC)+贝伐单抗或GC+安慰剂治疗610个疗程，此后贝伐单抗或安慰剂持续应用至疾病进展。至2013年7月19日数据截止时，总计353例患者(72.9%)死亡。研究组和对照组用于观察总生存期(overall survival，OS)的中位随访时间分别为58.2个月和56.4个月，和中期分析结果一致