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1、赵某某，男，72岁，因长期头晕、心悸、低热、疲乏无力，近期体重下降前往医院就诊。 体征：脾大、肝（右下2cm） 实验室检查：WBC 1.27 109L RBC 1.52 1012L Hb 48g/L PLT 61 109L 外周血涂片可见幼红细胞、泪滴状红细胞 骨髓活检：增生极度减低，粒系红系明显减少；网状纤维、网硬蛋白明显增多；不同部位穿刺均呈干抽现象。,骨髓纤维化,目录,概述 病因及流行病学 临床表现 相关检查及诊断 预后 治疗,MPN,骨髓增生性肿瘤（MPN） 是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病 包括 慢性粒细胞白血病 CML 真性红细胞增多症 poI
2、ycythemia vera PV 原发性血小板增多症 primary thrombocytosis ET 原发性骨髓纤维化 PMF 临床表现为一系或多系的血细胞减少和或细胞增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血（EMH），常致肝、脾或淋巴结肿大 JAK2V617F突变PV患者中检出率95%98%;在ET和PMF患者中检出率50%60%。其他多种突变陆续被发现。,JAK/STAT,Janus激酶/信号转导与转录激活子是一条由多种细胞因子和生长因子共同介导的信号通路，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等病理生理过程。 越来越多的研究显示，JAK/STAT信号通路在体内不同组织
3、及器官的纤维化进程中发挥重要调控作用。此外JAK/STAT3途径可通过调节多种细胞因子促进血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖、迁移。 JAK/STAT pathway中的基因突变会导致该通路不受监管的激活，据报道，JAK2/STAT3 pathway异常活化是骨纤发生和发展的主要原因，其持续过度激活使血管内皮生长因子、血小板生长因子、成纤维细胞生长因子等表达增加，这些因子的表达增加直接导致患者骨髓组织纤维化加剧及异常血管生成。,JAK-STAT信号途径,JAK突变与疾病相关性,2008 WHO分类系统,慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性 慢性中性粒细胞白血病 真性红细胞增多症 原发性骨髓纤维化
4、 原发性血小板增多症 慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型 肥大细胞增生症 皮肤肥大细胞增生症 系统性肥大细胞增生症 肥大细胞白血病 肥大细胞肉瘤 皮肤外肥大细胞肿瘤 骨髓增殖性肿瘤，无法分类,2008 WHO分类系统,在修订的2008 WHO分类系统中，有无JAK2突变成为MPN主要的诊断指标。 （1）如果JAK2突变阳性，血红蛋白增加，骨髓红系细胞明显增生可以诊断PV，即使血红蛋白低于以往WHO规定的指标值，但却持续超过正常值 20g/L的PV也可以确诊。 （2）如果JAK2突变阳性，血小板仅仅持续大于450X109/L,骨髓巨核细胞增生，可以诊断ET。,原发性骨髓纤维化（PMF）,原因不明
5、的骨髓弥漫性纤维组织和骨质增生，伴髓外造血的一种疾病。 增生血细胞（巨核细胞）释放PDGF、TGF-B-刺激原纤维细胞分裂和增殖。 PMF是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不是MF的代偿作用，是本病特有表现。 正常细胞含G6PD同功酶A，有些为B，MF只有一种G6PD同功酶，提示来自一个干细胞克隆。,克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生,*PDGF 血小板来源的生长因子 TGF- 转化生长因子 EGF 表皮生长因子,病因及流行病学,本病病因不明,与接触苯或电离辐射有关,某些病例呈常染色体隐性遗传趋势 本病少见，年发病率0.6-1.3/100000，美国发病率为1.5/10万。中位
6、生存时间3.5-5.5年，约5一20的患者最终转化为急性白血病 发病年龄50-70岁（中位年龄65岁）少数病例会出现幼小儿童 男女发病率相似,Pathol Biol(Paris)，2001，49：164-166 Acta Haematol，1991，85：124-127,临床表现,早期可无症状（30%）或仅表现为乏力多汗、消瘦、体重减轻等代谢亢进症状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。 严重者可有骨痛、发热、出血，高尿酸血症（肾结石、痛风性关节炎），胸腹水、瘙痒、也有合并肝硬化。,巨脾是本病突出体征之一 1cm/年,形态学检查,泪滴样红细胞,血窦内皮细胞膨大，向窦内凸出
7、，内皮细胞间隙明显狭窄，使红细胞难以通过，因而造成红细胞在脾循环中破坏或轻微挤压后使红细胞呈泪滴状。,形态学检查,实验室及其他检查,脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓外造血；巨核细胞、各阶段粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞；淋、粒、红、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。 肝：如脾脏一样有髓外造血，肝窦中见到幼稚红细胞和巨核细胞，幼稚粒细胞在肝脉区多见。 X线：骨质硬化 JAK2基因突变：JAK2/V617F突变，12号外显子突变 生化检查：血清碱性鳞酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素B12可增高。血沉可轻度增快，血、尿中组胺含量增加，基础代谢率可增高。,脾组织的髓外造血,骨髓纤维化导致骨髓窦
8、变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。,X线及切面,x线像见全身骨硬化，骨密度不均一、骨髓腔不明显。 病变椎骨切面呈灰白色，木屑样变化。,骨髓病理分期,A.早期（全血细胞增生期）：造血细胞70%，伴轻度纤维组织增生 B.中期（骨髓萎缩纤维化）：造血细胞（以巨核细胞多见）30%，纤维组织50-60%，纤维增生，骨小梁增加 C.晚期（骨髓纤维化和骨质硬化）：骨小梁30%，造血细胞大量减少，仅有大量巨核细胞,A B C 全血细胞增生期 骨髓萎缩纤维化期 骨髓纤维化和骨质硬化期,PMF WHO 2008 诊断标准,a小到大的巨核细胞伴有核/浆比异常和深染的球形或不规则
9、分叶的细胞以及密集成簇。 b要求在血清铁蛋白减低的情况下，铁恢复治疗不能使血红蛋白升高到真性红细胞增多症的范围，排除真性红细胞增多症是依据血红蛋白和红细胞压积水平，不需要测量红细胞容积。 c需要BCR-ABL阴性 d需要没有红系和粒系发育异常 e合并反应性骨髓纤维化状况的患者，并不排除PMF f异常的程度可能是边界性的或是明显的,鉴别诊断,继发性骨髓纤维化 有明显病因,多见于恶性肿瘤、感染(主要是结核)和暴露于某些毒物和电离辐射后、骨髓转移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌细胞,部分可找到原发病灶,纤维化也较局限。无JAK2V617F、MPL W515FK/L突变。,鉴别诊断,预后,
10、中位生存期报道不一，一般为4-5年，存活10年也不少见 脾大同时伴有脾功能亢进、门脉高压 进展期的高代谢可导致恶病质 520%转化为急性白血病,治疗原则,尚无特效治疗措施，根据骨髓纤维增生程度和临床表现采取相应措施： 改善骨髓造血功能 纠正贫血、出血 缓解脾/肝肿大引起的压迫症状 延长生存,治疗策略,常见治疗手段,药物治疗 雄激素、糖皮质激素：改善贫血 沙利度胺、来那度胺、pomalidomide联合泼尼松 JAK抑制剂：Ruxolitinib(磷酸鲁索替尼)、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357 羟基脲：减小巨脾一线药物 -干扰素：抑制PDGF活性抑制骨髓纤维化的进程，抑制M-CSF抑制髓外造血 适合人群：（）无巨脾（ ）；（）无白细胞减少或血小板减少；（）轻度（ 级）。 维生素D类：1,25-二羟维生素D3（罗盖全）抑制巨核细胞增殖减少PDGF释放，促进巨噬细胞分化，以促进胶原的吸收和分解（高钙血症） 骨髓移植：异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可望治愈PMF的方法，但适应人群非常狭窄 脾切除、放疗 支持治疗：输血，输板，EPO,除铁等。,中华临床医师杂志（电子版） 年 月第 卷第 期,IWG-MRT疗效判断标准,THANKS,
