医疗药品生产的风险管理

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1、. .,1,一、药品生产的风险管理,吴军,. .,2,本节内容,质量风险管理产生的背景 风险与质量风险管理概念 质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用,. .,3,为什么要风险管理?,药品制造过程中风险无处不在 帮助管理者进行战略决策 决策的正确性 方法的正确性 帮助管理者工作的计划性 在充分认识风险的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配 保证实施,. .,4,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICH Q9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,. .,5,GMP理念发展进程,通过过程风险分析这一工具来 “设计质量”, 避免质量问题出

2、现.,质量控制,质量保证,过程控制,设计质量,被动性控制,建立质量体系,主动设计,. .,6,Q8、Q9与Q10的相互关系,Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA,来自制造现场的风险,产品/过程风险,高,低,高,低,Q10 制药质量体系,Q8 药物研发,. .,7,什么是风险？,“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICH Q9）,. .,8,基于“风险”的方法,严重性,概率,高,中,低,风险,可预测性,评价风险的参数,. .,9,风险 VS 收益,低风险 高风险,低收益 高收益,没劲!,没那么便宜!,没头脑!,常识!,. .,10,几

3、个术语：,风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。 风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务 的风险分析、评价和控制。 风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。 风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。,. .,11,第五节 质量风险管理 第十六条 质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。 第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。 第十八条 质量风险管理过程中，努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,GMP关于

4、风险管理的要求（专家意见稿）,. .,12,风险管理,有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对?,严重程度 严重 轻微,几率低 几率高 发生的可能性,应急方案,过程控制,积极管理,忽略,根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。,. .,13,风险管理的特点,很重要 很困难 不精确,相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!,. .,14,风险管理的原则,风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。 质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，

5、并与风险的程度相匹配。,. .,15,风险管理的应用程序,ICH Q9,. .,16,风险管理的时机,Based on K. Connelly, AstraZeneca, 2005,. .,17,风险管理过程,风险评估,对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估,1）什么时候出错 2）出错的可能性有多大 3）结果是什么（严重性）,风险控制,制订降低和/或接受风险的决定,1）风险是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除风险 3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？ 4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态,风险通报,风险回顾,决策制订人及其他人员

6、之间交换或分享风险及其管理信息。,风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾,. .,18,质量风险管理过程,风险评估: 风险评价 生命周期图,概率,可检测性,严重性,过去,今天,未来,数据参照,时间,影响,你是否发现？,= 风险优先数,x,x,多次试验“出现”的频率 信心程度,. .,19,质量风险的评估,风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。,发生的可能 第1级:稀少(发生频次小于每十年一次) 第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次) 第3级:可能发生(发生频次为每五年一次) 第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次) 第5级:经常

7、发生(几乎每次都可能发生),严重程度 第1级:可忽略 第2级:微小 第3级:中等 第4级:严重 第5级:毁灭性,风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值,. .,20,质量风险评估,低风险：15 中等风险：59 高风险： 1025,. .,21,质量系统,ICH Q9 质量风险管理,Bill Paulson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005, J. Arce, F. Hoffmann-La Roche,. .,22,管理质量风险起作用的

8、项目,系统风险（设施与人） 例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素 体系风险（组织） 质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险 工艺操作与质量参数 产品风险（安全性与有效性） 例如：质量属性,. .,23,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图 失效模式与影响分析（FMEA） 失败模式，影响和关键点分析（FMECA） 过失树枝分析（FTA） 危害源分析和关键控制点（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 风险评级和过滤 支持性统计学分析工具,. .,24,质量风险管理工具的选择,. .,25,质量风险管理工具：流程

9、图,用图表现一个过程 在选择步骤断开,流程图,. .,26,质量风险管理工具：检查表,呈现有效信息、清晰的格式 可能完成一个简单的列表,检查表,失控工艺调查 常见问题 是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度 是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损 是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？ 是 否 工艺输入是否有变更？ 是 否 是否人员疲劳影响工艺？,. .,27,质量风险管理工具：过程图,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,磁分离,造粒,过筛,过筛,Air,空气,Scale,F

10、. Erni, Novartis Pharma,. .,28,片剂硬度因果关系图, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）,. .,29,潜在的应用领域 提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤 简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险 使用一些其它工具之前不可缺少,质量风险管理工具：,. .,30,RNP: 风险优先数,质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）,应用领域： 风险优先划分 风险控制活动效果监控 设备与设施 分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数,. .,31,无菌制剂微生物污染风险评估,第一步：风险评估 影

11、响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料. 风险分析: 各因素的风险程度如何 风险评价: 确定主要的风险 第二步: 风险控制 第三不: 定期回顾,. .,32,FMEA矩阵法,低风险： (18), 中等风险 (836) ，高风险 (36125).,. .,33,质量风险评估,. .,34,变更闭合力矩并定期校验,Takayoshi Matsumura, Eisai Co,质量风险管理工具：故障树分析,. .,35,潜在的应用领域 建立达到故障根本原因的途径 调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因 确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其它问题发生 评价多因素

12、如何影响的设定问题,质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP),. .,36,质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP),. .,37,潜在的应用领域 对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理 工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数/变量）识别 在制造过程中关键点的设置,质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP),. .,38,风险管理的应用范围,流程,材料,设计,生产,销售,病人,设施,在各个环节都能应用风险管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,. .,39,生产中的质量风险管理应用,验证 使用最接近极端的情

13、况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法） 确定后续工作程度（如取样、监控和再验证） 对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。 生产过程中取样与检验 评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。 结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。,. .,40,质量管理中的质量风险管理应用,稳定性研究 结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。 超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。 再试验期/失效期 对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。

14、,. .,41,案例：风险管理程序（1）,一. 目的 本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以 制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策利用有限的资源，最大化的减小风险。 二. 范围 本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链. 三. 定义 （略） 四. 职责 （略） 五. 工作程序 1. 风险分析 1.1 风险识别 1.1.1 风险评估的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。 在对新产品、设施、设备的引入过程中； 内外部环境变化时； 变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防措施制定（CAPA）时； 法律法规政策方针的更新与

15、变化等情况下。,. .,42,案例：风险管理程序（2）,1.1.2 风险评估的方法： 依据风险知识库； 理论的分析； 风险分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法来识别风险。 1.1.3 风险评估的组织步骤： 各部门定期（不少于一年两次）系统性的，对本部门内存在风险的项目或问题进行汇总。 具体操作时，管理团队从对质量与法规，环境、成本、供应、声誉、HSE等6 个方面产生的影响来考虑目标项目是否存在着风险。 将汇总的结果记录于风险识别、评价与控制记录表格中。 1.2 风险评估 风险由两方面因素构成，风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化： 危害发生的可能性即多久危害会发生一次； 危害产生的后果即危害的严重程度。,. .,43,案例：风险管理程序（3）,1.2.1 发生的可能性 1.2.2 结果的危害程度 1.2.3 风险指示值 2. 风险控制 2.1 制定降低风险的计划（略） 2.2 风险控制方案执行与跟踪（略） 2.3 风险评估回顾 （略） 3. 持续回顾 风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回顾是对与风险相关的