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1、硝普钠(SNP)在临床上作为一种强烈快速的扩血管药物,在治疗高血压急症,急性左心衰竭、 肺水肿中发挥了 特殊的功效,挽救了许多危重症患者的生命。但由于其扩血管作用强烈,起效快,血压波动幅度大,必须严密 监测血压、 心脏功能等生命体征,其代谢产物有氰化物(CN)和硫氰酸盐(SCN)等,它们均可以引起较严重的毒 副作用。本文着重讨论 SNP 的毒副作用及其防治,目的在于充分发挥 SNP 的药理作用,减少或消除其毒副作 用。 1氰化物中毒和硫氰酸盐中毒 SNP 在血液中很快被代谢,12min 达最大效应,停药后 215min 作用消失,半衰期 230min1。 SNP 是铁 氰化合物亚硝酸,分子式:
2、Na2Fe(CN)5NO-2H2O,分子量:297.95。在体内,其亚硝基可与红细胞和组织的硫基 直接结合而释放出 CN,经肝内巯氰酸合成酶转化为 SCN,由肾脏排泄 SNP 的毒性与滴注速度及浓度相关而与 总剂量无关。一般肝、肾功能正常者,不会引起 CN 和 SCN 积蓄,故不会出现中毒。如短时间内输入大量 SNP、 肝内硫氰酸合成酶相对减少及肝功能损害时硫氰酸合成酶绝对减少,CN 转变成 SCN 的过程发生障碍而致 CN 中毒。 一般认为 SNP 的致死剂量为 7mg/kg 而有效剂量与中毒剂量之比为 1:102,在心衰的治疗中,不会达到 这一剂量,因此本药的治疗剂量是比较安全的。 刘力生
3、报道,治疗高血压危象,开始使用 20g/min,或渐加至 900g/min,未见不良反应。 我们的经验是在小于 10g/kg/min 范围内使用不会出现氰化物中毒情况,可视 为安全性的最大剂量,但要因人而异,严密观察。 CN 的毒理作用是:其释放的氰离子能迅速与氧化型细胞色素氧化酶中的三价铁结合,形成氰化高铁型细 胞色素氧化酶,阻止它的还原作用,失去传递电子的能力,使组织细胞不能利用氧,引起细胞内窒息。 此外,CN 尚能与含铜、锌、钼等金属元素的许多呼吸酶结合,或使二硫键断裂。CN 对中枢神经系统具有直接的损伤作 用,使其先兴奋、痉挛,而后抑制、麻痹。临床表现有:反射消失、昏迷、心音遥远、低血
4、压、脉搏消失、皮 肤粉红、瞳孔散大、呼吸浅表4,严重者可出现呼吸抑制,呼吸、心跳停止而死亡。当肾功能减退或血钠过 低时,SCN 排泄减慢,可引起 SCN 中毒。但 SCN 的毒性作用很低,仅为 CN 毒性的 1/200,其主要的毒性作用是 抑制碘的摄取和结合,妨碍碘的转运而致甲状腺机能减退,表现为反应迟钝、 表情淡漠等;尚有维生素 B12 缺 乏如贫血、乏力,肢体麻木表现;严重者可有运动失调,视力模糊,谵妄,眩晕,头痛,意识丧失,恶心,呕吐,耳 鸣,气短等4。在连续应用 SNP37 天以上应注意 SCN 中毒的可能,因 SCN 代谢的半衰期为 7 天1。如剂量 不过大,肾功能正常者,我们有连续
5、用 2 周而未出现中毒表现。有报道连续用药 23 周亦未见不良反应。一 般肝、 肾功能正常,硫氰酸合成酶能全部将 CN 转化为毒性很低的 SCN,并由肾排出,短时间应用硝普钠一般不 会引起中毒。 对轻度中毒病人,王德炳等报道口服 4-二甲基氨基苯酚 180mg 及对氨基苯丙酮 90mg,一般在 20min 后症 状缓解。 较重者,先以 3%亚硝酸钠 1020ml,加入 50%GS40ml,缓慢静注,继以 25%50%硫代硫酸钠 2040ml 缓 慢静注。 必要时在 1h 内再用半量或全量。 如无上述药物,可用 1%亚甲蓝 10ml 加入 25%GS40ml 静注,每 4h 一 次7,也能起到解
6、毒作用,但疗效较差。大剂量维生素 B12 可以防治 SNP 中毒2。其他治疗措施有吸氧、 对症、应用糖皮质激素、大剂量维生素 C 等,必要时血透。在使用 SNP 较长时间应监测血中硫氰酸盐(SCN) 水平,超过 100g/ml,CN 超过 3mol/ml 应视为中毒4。 2反跳性高血压和快速性耐药性 由于SNP降低了血压,反射性激活了肾素-血管紧张素这一代偿性血管收缩系统,停药后此作用尚在持续, 即会出现血压升高的所谓停药后反跳性高血压,而使病人症状“复发”或加重。在使用 SNP 时,不宜骤停,应 缓慢减量,我们观察到每30min至1h递减一次,每次递减520g,同时加用血管紧张素转化酶抑制剂
7、或静滴 硝酸甘油(根据血压调整浓度),使血压稳定在硝普钠减量时的血压状态或者控制症状不发作为度。 有报道认 为应用心得安可使 SNP 降压期间血浆肾素活性释放减少而抑制肾素在停用 SNP 后的继续释放8,以减轻停 药后的反跳性高血压。 耐药性的产生也和肾素-血管紧张素活动有关,部分抵销了SNP的扩血管作用,使得SNP 用量逐渐增加。当 SNP 用量增加,降压作用并不增强时,即出现所谓耐药性,此时应注意是否已到中毒剂量, 应减量或停用,改用其他降压药物。 3“窃血”现象 由于 SNP 过度扩张冠脉,降低动脉压和冠脉灌注压,冠脉相对缺血,特别对有缺血的心肌有发生“窃血” 嫌疑9。但也有人认为 SN
8、P 扩张外膜冠脉而缓解心肌缺血3。还有人认为静脉扩张作用,使左室舒张末压 下降,能改善心肌心内膜下血流4。由于 SN 降低血压可反射性引起心动过速和诱发心肌缺血,耗氧增加,此 时可选用 受体阻滞剂有缓解心动过速及减少心肌氧耗,改善心肌缺血10。 4代谢性酸中毒和水肿 造成代谢性酸中毒的原因可能与 SN 代谢产生的 CN-基因抑制组织氧化-还原过程,影响丙酮酸的正常代 谢,乳酸产生增多有关11。如果出现代谢性酸中毒,可视为 SNP 中毒,应立即停药2,12。但 SNP 过量还须 和低血压所引起的组织缺氧性酸中毒区别2。如出现代谢性酸中毒可用碳酸氢钠静注纠酸9。对水肿的 产生,主要是指慢性充血性心
9、衰者,由于胃肠道瘀血,瘀血性肝硬化,导致营养吸收不良和白蛋白生成不足, 出 现低蛋白血症,在使用 SNP 后,可使血管通透性增加,加重水肿。此时,可提高血浆胶体渗透压,并利尿治疗, 有望减轻水肿。 5其他 SNP 水溶液放置时遇光不稳定,可由高铁离子变成亚铁离子而分解、 产生有毒性有 CN,配制 8h 后会失效 6。故在使用时应新鲜配制并避光使用,每次配制液体使用时间最好不要超过 4h7。 SNP 在减轻心脏前负荷后,右房压、肺动脉压和肺动脉楔压也明显降低,能引起肺内静脉短路开放,增加 了非通气部位的肺组织灌注,加剧了通气/血流比例失调和降低了动脉血氧分压9。此时应配合氧疗,使动 脉血氧饱和度保持在 90%以上,即可不明显减少动脉血氧含量,又可明显改善血流动力学和组织的供氧13。 SNP 过量或与其他降压药合用,易引起血压剧降,并可引起心、脑血管灌注减低而产生严重后果,在临床 应用时要引起重视。正铁血红蛋白血症很少见,但遇有发绀 者应予警惕,防止中毒14。
