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1、卫生部心血管药物临床研究重点实验室 田蕾 2015.08.13,人体药代动力学在药物临床评价中的作用,1,2,提 纲,药代动力学（PK）基本概念,药代动力学参数及意义,影响药物体内PK过程的因素,1,2,4,3,PK研究在I期临床试验中的应用,3,第一部分 药代动力学(PK)基本概念,4,4,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,同步进行,对PK和PD的认识和定义,5,药物PK和PD研究的意义,不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）
2、对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响 药物体内浓度与药效、毒副反应的关系,指导临床合理用药,指导药物开发,指导后期临床试验,6,Why do I need to know PK & PD?,Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,Drug of choice For how long How much How often,From Switzerland First physician using chemicals to treat disease,7,药物体内过程,Renal elimination,Billar
3、y elimination,8,定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。 吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部 影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等 首过效应（First Pass Effect）：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低 生物利用度低，个体差异大，疗效不佳 改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）,药物吸收,9,药物的分布,定义：药物由血液运送到机体各组织的过程 影响因素： 组织血流量：
4、首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织 药物的组织亲和力 生理屏障：脂溶性化合物易通过 血浆蛋白结合：游离型有活性、在体内组织自由分布,结合型（药物贮库）维持药物作用时间长短,酸性药物白蛋白 碱性药物1-糖蛋白,10,药物的代谢（生物转化）,定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物，也称为生物转化 生物学意义 代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母药的20% 形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性代谢物去羧乙氧基氯雷他定 形成毒性代谢物： 前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等,对乙酰氨基酚,羟化
5、酶,N-乙酰苯醌亚胺,GSH,硫醚氨酸,尿排出,GSH耗竭,细胞大分子,共价结合,酶系统功能紊乱,11,内、外源物体内生物转化途径,12,常见的代谢酶,13,药物的排泄,定义：药物由体内排出体外的过程 途径 肾排泄：肾小球的滤过（glomerular filtration）、肾小管主动分泌（active secretion）、肾小管重吸收（reabsorption） 胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP 肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时曲线双峰药物体内停留时间延长 粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄 肺排泄：气体或
6、挥发性药物 其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发,互相代偿,14,第二部分 药代动力学参数及意义,15,主要PK参数AUC、Cmax、Tmax,16,主要PK参数半衰期T1/2,半衰期( Half Life, T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。 T1/2 =0.693/Kel 意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、肾） 临床确定给药次数和间隔的依据 PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上,17,主要PK参数表观分布容积Vd,表观分布容积（Apparent Volume of Distribution，Vd）：假定药物在体内均匀
7、分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。 Vd =Dose/（AUC*Kel）,18,主要PK参数总清除率CL,总清除率(Total body clearance, CL)：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，L/h或L/h/kg表示 CLtotal=CLrenalCLliverClothers 清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度
8、范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。 给药速度(R F) = CL Css,19,主要PK参数生物利用度,定义：药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映药物吸收程度的多少。,20,主要PK参数绝对生物利用度,绝对生物利用度：同一给药剂量下，比较血管外给药和静脉给药的吸收差异 F=AUCext/AUCiv,21,主要PK参数相对对生物利用度,相对生物利用度：比较同一药物两种制剂的吸收差异，常用来衡量仿制药质量水平的指标 F=AUCT/AUCR,22,主要PK参数稳态血药浓度Css,稳态血药浓度(Steady State, Css)：在恒定给药间隔重复给药时，体内血药浓度达到
9、稳态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同。,Css-max MTC,Css-min MEC,4-5 half-life,23,主要PK参数波动度,波动度(Fluctuayion, DF%)：反映血药浓度达稳态后的波动程度 DF=(Cmax-Cmin)/Cav,To produce a Css MEC and MTC,24,负荷剂量（Loading Dose）,定义：使首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量。随后在使用较小的维持剂量。 适用范围：半衰期长、安全性大,25,第三部分影响药物体内PK过程的因素,26,影响药物体内过程和药效反应的因素,药物反应个体差异,年龄 老年、儿童、新生儿,体重,性别
10、,身高,基因型,环境因素 食物/ 吸烟 / 合并用药,合并疾病,疾病过程,27,影响药物体内过程的因素年龄,幼儿：对药物敏感 肝药物酶系统发育不完全 药物解毒能力低 半衰期延长，易中毒 肾小球滤过率低 药物排泄慢 作用时间长 老年人 肝血流量减少，酶活性降低 药物首过效应减少，生物转化降低 肾血流量和肾小球滤过率减少 肾清除药物能力降低 多为联合用药，易发生药物相互作用,28,影响药物体内过程的因素疾病状态,肝功能不全 经肝脏代谢激活的药物，如可的松、强的松等的代谢激活作用被减弱，其疗效也被减弱； 主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代谢减弱，作用则被加强 FDA规定：当药物有效浓
11、度范围窄，或大部分(20%)经肝脏代谢清除，需在肝功能不全患者进行PK研究 肾功能不全 FDA规定：当药物治疗窗范围窄，且仅仅经肾脏代谢和排泄时，需在肾功能不全患者进行PK研究,29,影响药物体内过程的因素遗传因素,人类仅有0.1%的DNA是不同的 这0.1%的差别有重要意义吗 ?,所有人的DNA序列99.9% 相同,0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。,30,药物代谢酶/转运体基因多态性,药物作用靶蛋白基因多态性,31,药物代谢酶的个体差异,32,CYP 2D6,占P450代谢药物的18 中国人CYP2D6*10 高频率导致出现强代谢者(EM)和弱代谢者(
12、PM),美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系,33,CYP2D6 and Codeine,Some individuals may be ultra-rapid metabolizers due to a specific CYP2D6*2x2 genotype. These individuals convert codeine into its active metabolite, morphine, more rapidly and completely than other people. This rapid conversion results in higher t
13、han expected serum morphine levels. Even at labeled dosage regimens, individuals who are ultra-rapid metabolizers may experience overdose symptoms, such as extreme sleepiness, confusion, or shallow breathing. Codeine is secreted into human milk.some women are ultra-rapid metabolizers of codeine. The
14、se women achieve higher-than-expected serum levels of codeines active metabolite, morphine, leading to higher-than-expected levels of morphine in breast milk and potentially dangerously high serum morphine levels in their breastfed infants. Therefore, maternal use of codeine can potentially lead to
15、serious adverse reactions, including death, in nursing infants.,34,CYP2C19,最常见的突变为CYP2C19*2和CYP2C19*3。PM的发生率存在显著人种差异。白种人群中 PM 的发生率为 3%5%，东方人中 PM 的发生率高达 13%23%（我国约1.7-3亿人）。,35,转运体在药物体内过程中的作用,药物 转运体定义：在许多组织的生物膜上存在特殊的转运蛋白系统，介导药物分子或离子的跨生物膜转运 分类,摄取转运体(Solute Carrier) 有机阴离子转运多肽 OATP/1994 有机阳离子转运体OCT/1994,
16、外排转运体 (ABC Transporter) 多药耐药蛋白MDR/1986 多药耐药相关蛋白MRP/1992 乳腺癌耐药蛋白BCRP/1998,36,BCRP基因多态性对瑞舒伐他汀人体药代动力学的影响,37,OATP1B1 c.521TC对不同他汀体内暴露量(AUC)的影响,Pharmacological Reviews . 63 : 1157-181 (2011),实验数据来自于同批32名健康受试者 SLCO1B1 521TC对不同他汀的体内处置过程影响不同，可能原因： 肝清除率占总清除率的比例（肾清除参与程度） SLCO1B1对全部肝摄取的贡献 （其他转运体参与）,38,药物的理想的药代动力学特性,水溶性好（注射液剂型/口服吸收） 符合预计给药途径和次数的线性药代动力学（PK） 均衡清除（原型药经肾脏和胆汁清除） 经多个药物代谢酶催化的氧化代谢 氧化代谢不主要依赖P450表达的多态性 无化学活性代谢产物（毒
