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1、1,第二章 中枢神经系统药物,镇静催眠药（Sedativehypnotics） 抗癫痫药（Antiepileptics） 抗精神失常药（Antipsychiatric drugs） 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药,2,镇静催眠药： 使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。 抗精神失常药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。,3,第一节镇静催眠药,苯二氮 类 巴比妥类 其它类,4,一、苯二氮 类药物Benzodiazepines,5,结构改造,N上的O和脒的结构都不是活性必要部分 5位芳环上引入Cl
2、,F；7位引入NO2可使作用增强 代谢研究：去甲基和氧化 1,2位骈入三氮唑、咪唑 4,5位骈入四氢噁唑环 以噻吩环代替苯环,6,构效关系,A环部分 B环部分 C环部分,7,作用机理,与中枢的氨基丁酸（GABA）的功能有关。 药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用。,8,9,地西泮的合成,10,3-苯-5氯恩呢的合成,11,二、巴比妥类药物的发展历史,12,13,三、巴比妥类药物（Barbiturates）,结构通式：,取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲,14,三种内酰亚胺结构,15,异戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1
3、H，3H，5H）嘧啶三酮,16,异戊巴比妥的理化性质,溶解性 钠盐的稳定性 鉴别,17,钠盐水溶液不稳定,18,异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易水解，故其注射液须制成粉末，密封于安瓿，现配现用。 鉴别： 1、用过量的硝酸银试液，可生成白色的二银盐沉淀。（巴比妥类药物的鉴别通法） 2、与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫兰色的络合物。,19,常见的巴比妥类药物,20,思考题,1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？ 2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由
4、。（结构P11）,21,理化性质及稳定性,弱酸性 成盐性 水解性,22,构效关系,C5位上的取代：两个H必须同时被取代，48 C2氧的改变 1位N原子上的改变,23,体内代谢,最主要的为C5位取代基的氧化： 主要产物醇或酸 含双键 环氧物 二醇化合物 N-烃基化合物 N-去甲 含S化合物 脱S反应 开环代谢,24,合成反应,25,苯巴比妥的合成,26,四、其它类药物,醛类 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 吡咯酮类 咪唑并吡啶类,27,第二节 抗癫痫药（Antiepileptics）,癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 病因：脑灰质神经元群过度放电 症状表现：全身性发作（大发作和小发作等）、部分性发作 (
5、Valentine),28,结构分类,（一）巴比妥类及其同型物 （二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰 亚胺类 （三）苯二氮 类 （四）二苯并氮杂 类 （五）其他类,29,第三节 抗精神失常药（Antipsychiatric drugs）,抗精神病药 抗焦虑药 抗抑郁药和抗躁狂药,30,抗精神病药,病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。 药理效应：阻断多巴胺受体 用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度激动，激发精神消沉患者,31,32,抗精神病药,吩噻嗪类 硫杂蒽类 丁酰苯类 二苯氮卓类,33,（一） 吩噻嗪类（Phenothiazines）,34,35,结构
6、改造： 1）2位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取代 2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）,36,长效药物,37,2. 构效关系,38,1）吩噻嗪环取代：2-位 2）N10侧链的修饰：3个碳原子的链长是必需的，利用侧链的醇羟基制成前药可延长作用时间 3）吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰： - S - - CH=CH - N - =C=,39,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,40,口服吸收规律性不强，具个体差异性。 鉴别： 1、遇硝酸显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应） 2、与三氯化铁水溶液显红色,41,体内代谢和稳定性,42,不稳定性： 易氧化性 光毒化反应,
7、43,合成吩噻嗪母核,44,氯丙嗪的合成,45,奋乃静的合成,46,（二）噻吨类（Thioxanthenes）,47,（三）丁酰苯类（Butyrophenones）,48,1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮,49,构效关系,酰基与N之间间隔3个C N为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。 苯环对位F取代有较高的活性 羰基为必需基团,50,51,（四）苯酰胺类,52,（五）苯并氮卓类,53,（六）氢化吲哚酮类,54,二、抗焦虑药,在中脑边缘叶降低NAD和5HT的更新代谢，增强 GABA的活性,55,第四节 抗抑郁药,NAD重摄取抑制剂 5-HT重摄取抑制
8、剂 单胺氧化酶抑制剂 非典型抗抑郁药,56,N上的O的结构都不是活性必要部分,57,地西泮的理化性质,溶解性 稳定性 体内代谢,58,地西泮的水解开环,59,体内代谢,60,61,5位芳环上引入Cl,F,62,63,7位引入NO2,返回,64,代谢产物研究,65,奥沙西泮的水解开环,返回,66,鉴别,奥沙西泮：先水解再重氮化，然后与-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。 地西泮：与碘化铋钾生成橘红色,返回,67,1,2位骈入三氮唑、咪唑,返回,68,4,5位骈入四氢噁唑环,返回,69,以噻吩环代替苯环,返回,70,A环部分,7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性； A环被其它杂环（吡
9、啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。,返回,71,B环部分,七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。 1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保留活性； 2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降；（例外） 1，2-位杂环稠合，可保留活性； 3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。 4，5-位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍有活性。 5-位苯基为必需基团。,返回,72,C环部分,5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。,返回,73,巴比妥类在pH 7.4时的解离情况,返回,74,弱酸性,pKa1 8；pKa2 12 C5位具有吸电
10、子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降 C2硫代则酸度增大 N-CH3取代酸度下降,返回,75,与重金属离子成盐,返回,76,水解性,返回,77,醛类,返回,78,氨基甲酸酯类,返回,79,喹唑酮类,返回,80,吡咯酮类,返回,81,咪唑并吡啶类（新型催眠药，现已成为欧美国家的主要镇静催眠药）,返回,82,稳定性 同类药物（佐匹克隆）,返回,83,巴比妥类及其同型物,返回,84,乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类,85,通式,86,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐,87,稳定性,苯妥英钠为白色粉末，空气中放置微有引湿性，吸收二氧化碳分解成苯妥英，故应密闭保存。 由于分子
11、中有环状酰脲结构，与碱加热会分解（见P22） 水溶液加入HgCl2可生成白色沉淀，该沉淀在氨试液中不溶。,88,口服吸收慢，个体差异大，需进行血药浓度检测以确定给药次数和用量。 具有肝酶强诱导作用，合并用药时会加快另一药物的代谢速度，降低血药浓度。 是治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无效,返回,89,苯二氮卓类,返回,90,二苯并氮杂卓类,返回,91,卡马西平的稳定性,干燥和室温下稳定 需避光保存（光照下生成二聚物或氧化产物）,92,4-（4-氯苯基）-（5-氟-2-羟基苯基）-甲叉基氨基丁酰胺,返回,93,NAD重摄取抑制剂（三环类）,94,95,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯
12、并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐,返回,96,5-HT重摄取抑制剂,返回,97,单胺氧化酶抑制剂,返回,98,思考题,1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？ 2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。,99,3.简述苯二氮卓类药物的构效关系4.简述苯二氮卓类药物的水解开环反应及其与生物利用度的关系5.写出地西泮的合成路线，如何对反应中间体去甲地西泮进行限量检查？,100,7.写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。8.用化学方法区别下列药物：a、奥沙西泮与地西泮；b、苯巴比妥与苯妥英钠；9.吩噻嗪类药物的构效关系及不稳定性。,101,第五节 镇痛药,
