《奥美拉唑生产工艺规程[参考]》由会员分享，可在线阅读，更多相关《奥美拉唑生产工艺规程[参考]（21页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药业有限公司现行文件药业有限公司现行文件 奥美拉唑的生产工艺规程奥美拉唑的生产工艺规程 文件编号：SOP-MF-301-00 起草人：技术员 起草日期： 年 月 日 审阅人：车间主任 审阅日期： 年 月 日 审核人：质保经理 审核日期： 年 月 日 批准人：总经理 审批日期： 年 月 日 执行日期： 年 月 日 分发部门：质量保证部 2 份 生产技术部 2 份 设备部 1 份 目录 1 1、 产品概述产品概述 2 2、 原辅料、包装材料质量标准及规格原辅料、包装材料质量标准及规格 3 3、 化学反应过程化学反应过程 4 4、 生产流程图生产流程图 5 5、 工艺过程工艺过程 6 6、 中间体、
2、半成品的质量标准和检验方法中间体、半成品的质量标准和检验方法 7 7、 技术安全与防火技术安全与防火 8 8、 综合利用与三废治理综合利用与三废治理 9 9、 操作工时与生产周期操作工时与生产周期 1010、 劳动组织与岗位定员劳动组织与岗位定员 1111、 设备一览表及主要设备生产能力设备一览表及主要设备生产能力 1212、 原材料、能源消耗定额和技术经济指标原材料、能源消耗定额和技术经济指标 1313、 物料平衡物料平衡 附录附录 附页附页 奥美拉唑的生产工艺规程奥美拉唑的生产工艺规程 一：产品概述一：产品概述 （一）产品名称 1、 中文名称：奥美拉唑 ，别名洛赛克 2、 英文名称：Ome
3、prazole、Losec 3、 化学名称：5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲 基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑 4、 分子式：C17H19N3O3S 5、 分子式量：345.42 6、 化学结构： 7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点 156。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水 中不溶；在 0.1mol/L 氢氧化钠溶液中溶解。 （二）临床用途 消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃 黏膜损伤； 亦常用于预防重症疾病（如 脑出血 、严重创伤等）胃手术后预防再
4、 出血等； 全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 （三）药理作用 本品是近年来研究开发的作用机制不同于 H2 受体拮抗作用的全新抗消化性 溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾 ATP 酶的活性， 从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾 ATP 酶又称做质子泵， 故本类药物又称为质子泵抑制剂。 （四）包装规格要求及储藏 包装规格：胶囊剂：每个胶囊 20。 注射液：每支 40。 储 藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。 二、原辅料、包装材料质量标准及规格二、原辅料、包装材料质量标准及规格 质量指标物料名称编号规格标准 编号项目指标 特殊要求包装 规格
5、 2，3,5- 三甲基吡 啶 B-0199.5% 桶装 无水硫酸 镁 B-027487- 88-9 性状外观白色粉末 含量：98% 熔点()： 1124(分解)； 相对密度(水 =1)：2.66； 溶于水、乙醇、 甘油 折光率：1.56 比重：2.66 三、化学反应过程三、化学反应过程 主反应、副反应、辅助反应 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成 磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲基硫-1H-苯并咪唑
6、 的合成 奥美拉唑的合成 四、生产流程图四、生产流程图 （一）工艺流程图简图 物料 过程 流向 （二）工艺流程图 二氯甲烷 搅拌加热浓硫酸 2,3,5-三甲基吡啶 减压蒸馏 H2O2 水合肼 保温 90 30H2O2 加热搅拌 磷钨酸 萃取 冷却 萃取 干燥浓缩 加热搅拌 减压蒸馏 冷却 萃取 干燥 搅拌加热 浓缩 冷冻 抽滤回流冷冻抽滤 冷却 保温、搅拌 洗涤 干燥 甲醇钠 二氯甲烷 无水硫酸镁 氯仿 甲磺酸酐 氯仿 异丙醇 异丙醇 2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑 甲醇钠 丙酮二氯甲苯 水 碳酸钠 水 冷冻 抽滤 乙腈 无水硫酸铜 干燥 无水硫酸镁 乙酸乙酯 五、工艺规程五、工艺规程 （一）质
7、量比： 2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢 =109:9:115：少量：过量 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.23 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物:28%工业甲醇钠:无水甲醇:二氯甲烷 =49.2:0.26:0.71:0.87 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇 =43:2.13:67:0.54 甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑: 无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.052 5
8、-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5 二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】1H苯并咪 唑:二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18 （二）工艺操作过程 （1） 、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2） 将 2,3,5-三甲基吡啶（87.2g，0.72mol） ，磷钨酸（7.2g,3.15mol）加到 250mol 三口烧瓶中，搅拌加热至 90，缓慢滴加 30H2O2（92.2g，0.81mol） ， 约 2h 滴加完毕，继续保温反应 16h，反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过 氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用于硝化反应， 如有必要，可
9、以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁 干燥，浓缩得 96.6g 白色固体产物（2）收入 97.8 （2） 、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 将化合物（2） （54.8g，0.4mol）加到 500ml 三口烧瓶中，缓慢倒入 48ml 浓硫酸，搅拌加热至 90，滴加 70ml 浓硫酸与 82.6ml65%浓硝酸的混合 液，1.5h 滴加完毕，保温反应 5h 反应完毕，冷却至 0，分出下层混酸层回用， 上层物倒入冰水中，用 5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相， 无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得 68.5g 淡黄色固体（30） ，收率 94.1%，m
10、p：6971 （3） 、2-甲氧基-2， ，,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4） 将化合物（3） （49.2g，0.27mol）和 105ml 28的工业甲醇钠溶液加到 500ml 无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应 3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却 至室温，加入 5碳酸钠水溶液，调节 PH 至 8，用 100ml2 的二氯甲烷萃取， 合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得 13g 黄色油状物（1） ， 无需精制可直接用于下一步反应。 （4） 、甲磺酸（4-甲氧基-3,5 二甲基-2-吡啶基）-甲酯（5） 将上一步放映粗品（4） （43g,0.26mol）,400ml 氯仿和甲磺酸酐 6
11、7g（0.39mol）混合，搅拌加热至回流，反应 5h，回收氯仿，加入 100mL 异丙 醇，浓缩至干，在加入 100mL 异丙醇，冷冻，抽滤得 48g 白色固体甲磺酸酯 （5） ，HPLC（99.1） ，两部收率为 71.8，mp:111112 (5)、5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5 二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】1H 苯并咪唑（6） 化合物（5） （29.4g，0.12mol） ，2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑 （21.6g，0.12mol）与 300mL 工业甲醇钠溶液，加毕继续回流反应 1h，反应完 毕回收溶液，家务 20ml 丙酮，冷冻抽滤，得 30.8g 白色固体（6） ，收
12、率 78，mp:118119。 （6） 、奥美拉唑（1） 化合物（6） （16.5g,0.05mol）与 165mL 二氧甲苯混 合，搅拌，用干冰冷却至-20保温反应 2h，随后加入碳酸钠 （10.6g，0.1mol）和 200mL 水，搅拌 0.5h,分出有机成，并用 200mLX3 水洗涤， 无水硫酸镁干燥，浓缩，加入 100mL 乙腈，冷冻，抽滤，得 14.4g 白色粉末晶 体。 （三）重点工艺控制点 岗位控制点控制项目频数标准 配料称重品种，规格，数量1 次/批 SOP 投料品种，数量1 次/批 SOP 搅拌加热时间，温度，速度随时/批 SOP 保温时间，温度1 次/批 SOP 减压蒸
13、馏压强，温度1 次/批 SOP 萃取品种，速度1 次/批 SOP 干燥时间，速度1 次/批 SOP 调节 pH数量每次 SOP 浓缩时间每次 SOP 回流速度，时间每次 SOP 反应 抽滤速度，时间每次 SOP （四）异常情况处理机注意事项 停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。 停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水 恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。- 六、中间体和半成品质量标准和检验方法六、中间体和半成品质量标准和检验方法 中间产品名称质量标准检验方法 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 SOP-QA-3
14、01-01SOP-QC-301-01 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物 SOP-QA-302-01SOP-QC-302-01 4-甲氧基-2，3,5-三甲基吡啶-N-氧 化物 SOP-QA-303-01SOP-QC-303-01 甲磺酸（4-甲氧基-3,5 二甲基-2-吡 啶基）-甲酯 SOP-QA-304-01SOP-QC-304-01 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5 二甲 基-2-吡啶基）-亚甲基】1H苯并 咪唑 SOP-QA-305-01SOP-QC-305-01 七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生） （一）危化品的
15、防护救治 名称理化性质危害性防护措施急救与治疗 磷钨酸黄色结晶或白 色粉末，无臭 水溶液为强氧 化剂，游离酸 为强酸。与碱 金属、大多数 常见金属、金 属氧化物、强 还原剂、碳酸 盐和氰化物接 触，性质不稳 定。与硫酸、 氨、脂肪胺、 链烷醇胺、芳 腐蚀眼睛、皮 肤和呼吸道、 使人引起迟发 几小时的肺水 肿 高于 NIOSH REL 浓度或尚 未建立 REL， 任何可检测浓 度下：自携式 正压全面罩呼 吸器、供气式 正压全面罩呼 吸器辅之以辅 助自携式正压 呼吸器。 逃 生：装有机蒸 气滤毒盒的空 气净化式全面 皮肤接触：脱 去并隔离被污 染的衣服和鞋。 对少量皮肤接 触，避免将物 质播散面积
16、扩 大。在医生指 导下擦去皮肤 已凝固的熔融 物。注意患者 保暖并且保持 安静。 眼睛接触：如 香胺、氨基化 合物、有机酸 酐、异氰酸酯、 烯基氧化物、 环氧氯丙烷不 能配伍。 罩呼吸器(防 毒面具)、自 携式逃生呼吸 器。 果皮肤或眼睛 接触该物质， 应立即用清水 冲洗至少 20min 吸入：移患者 至空气新鲜处， 就医。如果患 者呼吸停止， 给予人工呼吸。 如果患者食入 或吸入陔物质 不要用口对口 进行人工呼吸； 可用甲。向阀 小型呼吸器或 其他适当的医 疗呼吸器。如 果呼吸困难， 给予吸氧。 食入：吸入、 食入或皮肤接 触该物质可引 起迟发反应， 、确保医务人 员了解该物质 相关的个体防 护知识，注意 自身防护。 双氧水无色透明液体， 有微弱的特殊 气味。 熔点:-2(无水） 沸点：158（无 水） 相对密度（水 =1）：1.46 爆炸性强氧化 剂。过氧化氢 吸入本品蒸气 或雾对呼吸道 有强烈刺激
