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1、,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,药品微生物限度与无菌检查,风险管理 风险调查/评估,微生物实验 室技术能力,药品微生物控制,风险管理、风险调查/评估,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,药品微生物检验的过程控制,环境保证,培养基保证,无菌性检查,灵敏度检查,有效的方法,方法验证,SOP操作,有效的结果,可靠的结论,结果判断,过程控制,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,Luzhou Institutes for Food and Dr
2、ug Control,药品微生物检验的过程控制,环境保证,培养基保证,无菌性检查,灵敏度检查,有效的方法,方法验证,SOP操作,有效的结果,可靠的结论,结果判断,无菌检查用隔离系 统验证指导原则,药品微生物实验室 质量管理指导原则,药品洁净实验室微生物 检测和控制指导原则,微生物鉴定 指导原则,药品微生物检验替代 方法验证指导原则,对照培养基,al Institutes for Food and Drug Control,案例,阳性结果与玻璃安瓿表面采样菌高度相似,Nation,Luzhou Institutes for Food and Dr,无菌检查过程微生物控制, 空气微生物 浮游菌 沉
3、降菌, 表面微生物 样品包装表面 操作人员手部,易折方式影响折断力 色环：通过在瓶颈喷涂与玻 璃膨胀系数不同的色釉产生 应力，从而使断面平整 灌装工艺落后造成折断 力差 为防止灌装中安瓿断头 安瓿折断后，断面应平整。 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 国家药用包装容器（材料）标准YBB00332002,点刻痕易折玻璃安瓿,点刻痕易折安瓿的色点应标记在刻痕的上方中心 与中心线的偏差不得过1.0mm,刻痕工艺控制不好 深浅、长短、高低位置不一 色点和刻痕位置偏离 规格尺寸不规范 瓶身外径精度不够 刻痕不易控制 瓶颈壁厚不均匀 折断后断面不平整,
4、玻璃材质不佳 低硼硅玻璃：48.6% 中性硼硅玻璃：7.7% 我国90%以上低硼硅玻璃,玻璃安瓿表面消毒方案比较,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,杀孢子剂（过氧乙酸）喷洒后立即（3min、5min、10min）用 75%乙醇钝化，再用湿棉签擦拭取样 酒精灯过火1秒钟（3秒钟、5秒钟、10秒钟）后直接用湿棉签 擦拭取样,微生物检验的过程控制,环境保证,培养基保证,无菌性检查,灵敏度检查,有效的方法,方法验证,SOP操作,有效的结果,可靠的结论,结果判断,过程控制,Luzhou Institutes for Food and Drug Con
5、trol,微生物实验室工作流程,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,环境保障,WHO GPML 各区域等级,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,微生物限度 & 无菌检查环境要求,无菌检查： 环境洁净度B级背景下的局部A级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中 B+Aor隔离系统,中国药典2010版 万级下的百级,中国药典2015版 药品洁净实验室微生物监测和控制 指导原则 无菌检查用隔离系统验证指导原则,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,9
6、205,9206,微生物限度检查： 受控洁净环境下的局部洁净度不低于B级的单向流空气区域内 D+BSC生物安全柜,洁净室/台工作原理,层流 Laminar flow,混流 Conventional (mixed flow) cleanroom,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,相关洁净标准比较,ISO 14644讨论了洁净室和受控环境的设计与建设 按ISO 14644的分类是建立在环境中每单位体积的总体粒子数的基础上,分类不区分非生物粒子或生物粒子,相关
7、洁净标准比较,2010版GMP洁净度级别标准,“静态”百级，“动态”万级,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,相关洁净标准比较,2015版 建议的洁净实验室环境监测频次及项目,按ISO 14644的定级是建立在环境中每单位体积的总体粒子数的基础上,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,定级不区分非生物粒子或生物粒子,Luzhou Institutes for Food and Drug C,“B级”与“C级”的异同,ontrol,悬浮粒子与环境微生物,Luzhou Institutes for
8、 Food and Drug Control,非生物粒子数量和活的微生物浓度之间的关系在科学 上未达成绝对的一致 当操作人员是粒子的来源时，以下的结论是成立的， 即洁净室中的粒子越少，空气中微生物存在的可能性就 越小。 实验设备运行时大量产生的粒子污染和人员产生的粒 子污染之间是无法明确区分的 大量的药物除了微生物以外还有粒子限度的要求 几乎肯定的是，部分悬浮粒子与微生物有关 因此，洁净室监测应包括微生物与粒子数两方面,洁净室使用次数与浮游菌数关系,4 16#浮游菌数 2 0 1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月 11月 12月,6,8,10,16 14 12,13#使用次数,13#浮游
9、菌数,16#使用次数,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,近8年无菌室C级浮游菌高限图,90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2014,7月 8月 9月,硬件差异,软件差异,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,洁净区微生物监测水平,USP35 15 cfu 信息性， 非标准性,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,监控基于风险评估,120 100 80
10、60 40 20 0,法规标准 OOT行动限 OOE警戒限 常规波动,WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories Appendix 4 Examples of equipment qualification and monitoring,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,环境微生物归属,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,Luzhou Ins,titutes for Food and Drug Contro
11、l,欣弗事件,欣弗培养物,洁净环境常见菌： 头状葡萄球菌（Staphylococcus capitis） 溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus） 缓症链球菌（Streptococcus mitis） 科氏葡萄球菌（Staphylococcus cohnii） 藤黄微球菌（Micrococcus luteus） 山羊葡萄球菌（Staphylococcus caprae）,肺炎克雷伯,巨大芽孢杆菌,粘质沙雷菌,夺命的欣弗,不同生物安全水平对设施的要求,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,不同保护类型及生物安全柜的选
12、择,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,I级安全柜适用于一级，二级和三级安全实验室， II级和III级安全柜则适用于所有级别安全实验室。,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,Class I 生物安全柜,适用于样品不需保护的工作 1、从前窗口吸入的负压气流， 用以保护人员的安全； 2、排出的气流经HEPA过滤器过 滤，用以保护环境，不受污染； 3、对受试样本，不能提供切实 可靠的保护。,无外接风道有外接风道 Contaminated air under negative pressure Co
13、ntaminated air under positive pressure HEPA-filtered air Room air Luzhou Institutes for Food and Drug Control,II级A2型生物安全柜,前窗进风气流平均流速 0.50m/s 生物安全柜排风管道接口 与建筑物排风系统相连接 可以从事少量的的挥发性 有毒化学物质或放射性的 工作。,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,在生物安全柜上工作,干净的物品,工作台摆放,被污染的区域,废弃物托盘,垃圾袋,Luzhou Institutes for Fo
14、od and Drug Control,无菌隔离系统与传统洁净技术的对比,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,Na,隔离器,2x3-glove Isotest,H2O2溶液被泵入蒸发器 液态H2O2 气态H2O2,10 SAL表面杀灭效率,-6,tional Institutes for Food and Drug Control,隔离器,9206 无菌检查用隔离系统验证指导原则,1.操作验证 3.灭菌验证 4.灭菌循环验证,2.完整性验证,5.内部洁净度验证 6.仪器仪表验证,Luzhou Institutes for Food and Drug Control,Luzhou Institutes for,Food and Drug Control,三种主要设备比较,微生物检验的过程控制,环境保证,培养基保证,无菌性检查,灵敏度检查,有效的方法,方法验证,SOP操作,有效的结果,可靠的结论,结果判断,过程控制,Luzhou Institutes for Food and Drug Con
