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1、P2Y12P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂 P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起 抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与 阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治 疗方案。目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，这 些药物各自有哪些作用特点，疗效和安全性又有何差异？ 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻 氯匹定，其副作用较多，在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代），其
2、在化学结构上属噻吩 并吡啶类化合物，是前体药物，需要在肝脏中通 过 细 胞 色 素 P450（CYP 450）酶代谢成为活性代谢物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。 因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。 氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期较长，个体差异较大，部分患者 服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。 目 前，已 经 明 确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格
3、雷前对患者进行基因检测，对 弱代谢患者应增加剂量。 普拉格雷普拉格雷 普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物 和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥 作用。 研究显示，与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、 更持续、更强。同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。 替格瑞洛替格瑞洛 与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种 环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物，故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替 格瑞洛”。 与氯吡格
4、雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥 药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的，故一天须 服药2 次。 替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且 与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷类似，替格瑞洛对P2Y12受体 的抑制效果也要强于氯吡格雷。 替格瑞洛的疗效已经PLATO研究证实，被国内外多部指南列于一线推荐地位，欧洲指南 更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不能使用 的患者中才推荐使用氯吡格雷。 上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参
5、数比较见表。 1 / 4 小结 氯吡格雷临床适应证较广泛，禁忌证相对较少，是目前临床上双重抗血小板治疗的首选药 物，但其疗效受到基因多态性基因多态性的限制，存在起效缓慢、可能与效缓慢、可能与PPIPPI 产生药物间相互作用产生药物间相互作用等缺陷，限制了其在临床中的应用。 与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高 ，但出血风险亦增加但出血风险亦增加，也在一定程度上限制了其临床应用。 不同的P2Y12受体拮抗剂具有不同的作用特点，在疗效和安全性方面各具优势，孰优孰劣不能一 概而论。临床医生在选用P2Y12受体拮抗剂前
6、，应首先对患者进行评估，可根据不同的患者情况 选择不同的药物。临床医生在考虑药物作用特点和个体差异的同时，亦应权衡药物的疗效和安 全风险，从而提高药物的临床治疗效果、减少不良事件的发生，使患者最大程度受益。 2 / 4 氯吡格雷的局限性氯吡格雷的局限性 氯吡格雷上市至今已有二十年时间，期间各国学者进行了大量的临床研究，极大的推动了ACS患 者抗栓的进展，促进了以氯吡格雷为基础的抗栓策略不断优化及演变。尽管氯吡格雷非常优秀 ，但自身仍存在一定局限性，因此有学者尝试研发能够克服氯吡格雷缺陷的新型药物。 首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱，平均IPA在55%左右；其次氯吡格雷的前体药无效，需 经过肝
7、脏代谢（两个步骤）后才能发挥作用，这一过程中氯吡格雷代谢产物易与其他药物发生 相互作用，导致药效的个体间差异较大；再者是氯吡格雷起效较慢，75 mg/天需要45天才能达到满意效果，300 mg/天需46小时起效，600 mg/天需要2小时，但仍无法满足急诊PCI需求；最后是氯吡格雷作用不可逆，患者停药后57天 才能恢复血小板活性，难以应对大出血事件或需紧急手术的情况。 新型新型P2Y12P2Y12受体抑制剂受体抑制剂 目前已经做到二期、三期临床或上市使用的四种新型药物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛 和依诺格雷。 普拉格雷普拉格雷 是最早出现的有望取代氯吡格雷的药物，与氯吡格雷相比，普拉格雷有
8、两个优点：一是起效时 间稍快，1个多小时即可发挥作用；虽然普拉格雷也需要经过肝脏代谢（一步代谢），但减少了 个体差异；二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性，对血小板活性的压制可达60%70%。基础 研究显示普拉格雷较氯吡格雷略有进步，TRITON-TIMI 38研究就验证了这一观点，但其结果并不理想，因为普拉格雷在减少患者事件的同时也增加了 大出血风险，尤其是在75岁及有卒中史患者中，该药在急诊PCI患者中有一定用武之地。 替格瑞洛替格瑞洛 与氯吡格雷相比，替格瑞洛是非前体药，不需要经肝脏代谢，进入人体后快速起效，半小时对 血小板的抑制作用即可达40%，2小时可达80%，而且个体差异比普拉格雷
9、更小；第二是效果可逆 ，当患者发生大出血或需紧急手术时可及时处理。PLATO研究在43个国家的862家中心纳入了186 24例患者，结果发现受试者终点事件下降，且出血事件无显著性增加，因此近期的大量指南都 予以了优势推荐。 坎格瑞洛坎格瑞洛 坎格瑞洛是一种静脉用ADP受体拮抗剂，注射5分钟内即可达到满意的血小板抑制效果，避免了 口服药经吸收、代谢才能发挥作用的过程，可用于急诊患者的快速抗血小板治疗。早期研究包 括CHAMPION-PCI与CHAMPION- PLATFORM，各入选5000余例冠心病患者进行治疗，结果并不理想，但给出了一定希望；另一项 是CHAMPION PHOENIX研究，其
10、设计方案较以往有所改进，更贴合临床实践，结果坎格瑞洛组患者死亡、心梗 及血栓事件明显减少，但是部分大出血事件增加。针对坎格瑞洛的荟萃分析显示，坎格瑞洛治 疗对总体死亡事件无明显影响，但支架内血栓明显减少，心梗事件有下降趋势，但无统计学差 异；小出血及中等程度出血有所增加。因此该药的临床应用仍存在很多困惑，静脉用药与口服 用药的切换过程也存在问题。 依诺格雷依诺格雷 依诺格雷也是静脉用ADP受体拮抗剂，注射后迅速起效，而且可以口服起效，对血小板压制作 用很强，但是其二期临床研究结果一般，各剂量组的出血事件明显增加。相信该药选择合适剂 量后一定可以发挥很大的作用，而目前的临床研究处于停滞状态，尚无三期研究。 3 / 4 整体而言，普拉格雷与替格瑞洛已经得到了多数指南的推荐，部分国家也已经批准坎格瑞洛的 应用。依诺格雷依然停止在二期研究阶段，但未来会有更多ADP受体拮抗剂的上市，以帮助临床 更好的处理ACS患者的血栓事件。 4 / 4
