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1、维生素产品生产的品质控制-精益生产实录,英惠尔 黄国平 2009.6.12,一、维生素C包被技术的创新 二、氯化胆碱识别与参假 三、复合维生素生产的质量控制与追溯系统。,一、维生素C包被技术的创新,1.原料：食品级，黄色，对供应商的严格筛选 2. 工艺：制药级的包衣设备 操作规范 无尘操作 3.环境：原料，包装物，成品隔离存放。,包膜维生素C实质： 物理包裹，隔绝氧气、水、金属离子等敏感原。,维生素C包材的比较,包膜VC的包材,采用复合包材，添加抗揉搓剂和少量色素； 包材做成黄色的目的（1）差异化，与普通包被VC区别；（2）便于检查白色的晶体VC是否包被完整。 包材所占的比例4-6%。,包膜V
2、C简要工艺流程,计量（主要原料+辅料） 包衣 筛分 称量 包装 储存运输,生产现场,包膜VC的颗粒比其他厂家的大,颗粒大容易包被完整； 颗粒大表面积小，与其他组分接触破坏小； 颗粒大不容易粘连在设备壁上，不容易产生静电，流散性好，很容易混合均匀。 颗粒与饲料组分粒度相近。,两 大 突 破,高含量下的高稳定性 设备、膜材料、工艺三方面实现。制粒后稳定性比普通包膜VC高一倍多。 高含量下的有效利用 进入动物消化道30分钟完全缓释。,包膜VC的最大优点,在保证包膜完整的前提下，缓释效果明显。试验表明，包膜VC在水中30分钟时，完全释放。 在体内，包材溶释后维生素C参与代谢，并发挥生理作用。,显微镜下
3、图片对照（40倍下）,普通包被VC 包膜VC,膜厚度问题 太厚：成本高，颗粒粗，消化差（？） 太薄：均匀性，完整性？,包膜VC的一般特性,缓释效果 水中稳定性 制粒稳定性 储存稳定性 生物学利用率,选用包膜维生素C的关键问题,包被完整 缓释效果 效价稳定 吸收完全,选用包膜维生素C的关键问题,1。保护率：解决挤压过程中的膜完整性问题 2。释放率：膜活化剂，解决缓释问题,选用包膜维生素C的关键问题,消化道吸收问题 实验及实践均证明：吸收不是问题。,选用包膜维生素C的关键问题,质量口感辨认 直观，方便。 已形成共识。,成本问题,包膜维C生产工序的标准化管理,工序是产品形成的基本环节，工序质量是保障
4、产品质量的基础，工序质量对产品质量、生产成本、生产效率有着重要影响。 工序标准化作业对工序质量的保证起着关键作用，也是实现精益质量管理的基础。 人、机、料、法、环、测六方面的标准化要求：,标准可视化（操作标准和安全标准）,（一）工序管理（法） 1.结合精益生产相关成果，工序流程布局科学合理，能保证产品质量满足要求。 2.能区分关键工序、特殊工序和一般工序，有效确立工序质量控制点，对工序和控制点能标识清楚。 3.有正规有效的生产管理办法、质量控制办法和工艺操作文件。 4.主要工序都有工艺规程或作业指导书，工艺文件对人员、工装、设备、操作方法、生产环境、过程参数等提出具体的技术要求。 5.特殊工序
5、的工艺规程除明确工艺参数外，还应对工艺参数的控制方法、试样的制取、工作介质、设备和环境条件等作出具体的规定。 6.工艺文件重要的过程参数和特性值经过工艺评定或工艺验证；特殊工序主要工艺参数的变更，必须经过充分试验验证或专家论证合格后，方可更改文件。 7.对每个质量控制点规定检查要点、检查方法和接收准则，并规定相关处理办法。 8.规定并执行工艺文件的编制、评定和审批程序，以保证生产现场所使用文件的正确、完整、统一性，工艺文件处于受控状态，现场能取得现行有效版本的工艺文件。 9.各项文件能严格执行，记录资料能及时按要求填报。 10.大多数重要的生产过程采用了控制图或其它的控制方法。,（二）生产人员
6、（人） 1.生产人员符合岗位技能要求，经过相关培训考核。 2.对特殊工序应明确规定特殊工序操作、检验人员应具备的专业知识和操作技能，考核合格者持证上岗。 3.对有特殊要求的关键岗位，必须选派经专业考核合格、有现场质量控制知识、经验丰富的人员担任。 4.操作人员能严格遵守公司制度和严格按工艺文件操作，对工作和质量认真负责。 5.检验人员能严格按工艺规程和检验指导书进行检验，做好检验原始记录，并按规定报送。,（三）设备维护和保养（机） 1.有完整的设备管理办法，包括设备的购置、流转、维护、保养、检定等均有明确规定。 2.设备管理办法各项规定均有效实施，有设备台账、设备技能档案、维修检定计划、有相关
7、记录，记录内容完整准确。 3.生产设备、检验设备、工装工具、计量器具等均符合工艺规程要求，能满足工序能力要求，加工条件若随时间变化能及时采取调整和补偿，保证质量要求。 4.生产设备、检验设备、工装工具、计量器具等处于完好状态和受控状态。,（四）生产物料（料） 1.有明确可行的物料采购、仓储、运输、质检等方面的管理制度，并严格执行。 2.建立进料验证、入库、保管、标识、发放制度，并认真执行，严格控制质量。 3.转入本工序的原料或半成品，必须符合技术文件的规定。 4.所加工出的半成品、成品符合质量要求，有批次或序列号标识。 5.对不合格品有控制办法，职责分明，能对不合格品有效隔离、标识、记录和处理
8、。 6.生产物料信息管理有效，质量问题可追溯。,（五）生产环境（环） 1.有生产现场环境卫生方面的管理制度。 2.环境因素如温度、湿度、光线等符合生产技术文件要求。 3.生产环境中有相关安全环保设备和措施，职工健康安全符合法律法规要求。 4.生产环境保持清洁、整齐、有序，无与生产无关的杂物。可借鉴5S相关要求。 5.材料、工装、夹具等均定置整齐存放。 6.相关环境记录能有效填报或取得。,（六）质量检查和反馈（测） 1.应规定工艺质量标准，明确技术要求，检验项目、项目指标、方法、频次、仪器等要求，并在工序流程中合理设置检验点，编制检验规程。 2.按技术要求和检验规程对半成品和成品进行检验，并检查
9、原始记录是否齐全，填写是否完整，检验合格后应填写合格证明文件并在指定部位打上合格标志（或挂标签）。 3.严格控制不合格品，对返修、返工能跟踪记录，能按规定程序进行处理。 4.对待检品、合格品、返修品、废品应加以醒目标志，分别存放或隔离。 5.特殊工序的各种质量检验记录、理化分析报告、控制图表等都必须按归档制度整理保管，随时处于受检状态。 6.编制和填写各工序质量统计表及其它各种质量问题反馈单。对突发性质量信息应及时处理和填报。 7.制订对后续工序包括交付使用中发现的工序质量问题的反馈和处理的制度，并认真执行。 8.制订和执行质量改进制度。按规定的程序对各种质量缺陷进行分类、统计和分析，针对主要
10、缺陷项目制订质量改进计划，并组织实施，必要时应进行工艺试验，取得成果后纳入工艺规程。,在制定相关标准化要求基础上，通过工序质量的调查与分析，发现工序标准化各具体要求的执行偏差，进而采取改进措施。通过工序质量改进的持续循环，促进工序标准化的真正实现和持续改进，从而实现工序质量的持续改进。,二、氯化胆碱识别与参假,脚步从未停留！,关于胆碱,胆碱是生物体代谢的中间产物，它常以氯化物等盐的形式存在，目前世界公认的14种维生素品种之一。 是用量最大的一种维生素，其用量是其它维生素用量的几十倍甚至几百倍。,山东潍坊生产基地,氯化胆碱测定的方法,目前国内通常有4种测定50氯化胆碱粉剂中氯化胆碱含量的方法：（
11、1）非水滴定法；（2）银量法；（3）定氮法；（4）四苯硼钠重量法。,1.1非水滴定法,称取80下干燥3h的样品0.7 g（称准至 0.0002 g），置于250 ml三角瓶中，加甲醇40 ml，充分摇动30 min后过滤，再分别用20ml、15ml、15ml甲醇洗涤沉淀3次，将滤液和洗液合并，在水浴上蒸发至干，备用。 在上述三角瓶中加入20ml冰乙酸使溶解，再加2ml乙酸酐，10ml乙酸汞试液和两滴结晶紫指示液，摇匀，用高氯酸标准溶液滴定至溶液呈纯蓝色。同时做空白试验。,1.2 银量法,称取样品1.4 g（称准至0.0002 g），置于100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，放置20min
12、。 过滤，弃去初滤液，准确量取续滤液50ml于250 ml三角瓶中，加铬酸钾指示液0.5ml，用0.1ml硝酸银标准溶液滴定至呈红色即为终点。同时进行空白试验。,1.3 定氮法,(1)称取样品3g（称准0.0002g），置于250ml干燥的三角瓶内，100ml，充分振荡15min，过滤，吸取滤液10ml，按凯氏定氮法先消化再蒸馏测其总氮量N总。 (2)另取滤液10ml于消化管内，加水20ml，加400g/L的NaOH20ml，直接在定氮仪上蒸馏，测定其含氮量N0。,(3)再取滤液10ml于消化管400g/L的NaOH溶液5ml，在电炉上蒸馏至无碱性气体跑出（pH试纸呈中性），按凯氏定氮法先消化
13、再蒸馏测其含氮量N1。,14 四苯硼钠重量法,精确称取样品1g（称准至0.0002g），置于100ml容量瓶内，加水80ml充分摇动20min，用水定容. 过滤，弃去初滤液，准确量取续滤液10ml于100ml烧杯中，加水20ml，1滴10AlCl3溶液，20ml 2四苯硼钠溶液，振荡30min. 在预先称好重量的G4砂芯漏斗上过滤，置105恒温干燥箱中烘至恒重。 计算：氯化胆碱重量W1=残渣重（g）0.3298100/10。氯化胆碱含量=W1100/样品重,2.实验室中如何利用各检测方法进行掺假 识别，得出氯化胆碱的真实含量,上述4种检测方法中前3种都不是针对氯化胆碱的特定结构或特异理化性质而
14、建立的，四苯硼钠法会受到K、NH4干扰，对于不同的掺假物，用其中一种方法检测不一定能够识别，因此在具体检测中不同样品应具体对待。,21 高氯酸滴定法虽然不是氯化胆碱的特异性反应，但在用此法检测时，对于真正的氯化胆碱粉剂原料，溶剂蒸发完后，三角瓶瓶壁附着物呈半透明的结晶物，冰乙酸溶解后溶液澄清，滴定终点明显。若瓶壁附着物为较厚的一层不透明物，冰乙酸溶解后溶液混浊，且滴定终点不明显，尽管最终也能变成终点的颜色，但不是在一滴之间突然飞跃，对该样品的纯真性就值得怀疑。,下面是在日常工作中所遇到的一些样品定氮法的检测情况，见下表：定氮法检测结果 样品编号1 2 3 N总 5.86 5.02 4.85N0
15、 5.06 0.91 0.08N1 0.78 4.10 4.80,22 对于上述方法检测可疑的样品，用定氮法进行检测。根据氯化胆碱的分子式C5H14NClO（其分子量为139.63），理论上50的粉剂原料含氮量为5，因此若含氮量N总很低，可以断定为掺假样品。正常情况下N0很低，一般不超过0.1，相当于一般试验的空白值，N1N总。若不是这样，则为掺假样品,23 在检测中我们还发现用重量法、高氯酸法、银量法检测合格，用定氮法却发现为掺假样品。N0很高，N0N总。,3.结 论,目前市场上利用国家标准检测氯化胆碱含量方法的局限性，掺假现象五花八门。针对不同的掺假情况，用上述其中一种方法不一定都能识别，
16、通常用不同方法逐步排除。因此对于一个氯化胆碱粉剂原料，不能根据国家标准检测合格就算完事，还需用不同的方法进一步验证。特别是在一个样品用高氯酸滴定终点不明显时，更须认真对待，用其它几种方法进一步验证。只有4种方法检测结果一致，才能下合格的结论，保证检验结果的准确性。,氯化胆碱的检测,国家化工行业标准：HG-T 2941-2004。 要严格按此方法，试剂等新配，才能获得准确的含量。 我们每个批次都检测，确保出厂产品合格。,工业生产胆碱的两种方法：环氧乙烷法和氯乙醇法。 英惠尔公司采用的环氧乙烷法 三甲胺盐酸环氧乙烷 氯化胆碱 反应生成液态的氯化胆碱75水溶液，均匀濅渍入载体，而后干燥。,胆碱合成工艺,氯化胆碱的载体和防潮抗结,1。液态氯化胆碱直接添加 2。吸附载体添加 3。载体：有机载体、天然矿物载
