晚期NSCLC的内科治疗现状与展望课件

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1、晚期非小细胞肺癌内科治疗现状和展望,山东省肿瘤医院 郭其森,内容提要,1.概述 2.对化疗的评价 3.根据不同病理类型的化疗的选择 4.生物靶向治疗 5.化疗+靶向治疗 6.维持治疗 7.BIOMARK指导下的个体化治疗,概述,每年全世界新诊断病例高达1,200,000例， 占全球新诊断癌症的12% 到2025年, 亚洲NSCLC将占80% 在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因 80%以上肺癌为NSCLC,鳞癌 30%,腺癌 40%,大细胞癌 15%,小细胞肺癌 15-20%,非小细胞肺癌的状况,1 肺癌是发病率最高的肿瘤之一 2 80%以上是非小细胞肺癌,20%小细胞肺癌 3 在非小

2、细胞肺癌中,80%诊断时已是晚期 4 晚期NSCLC的病程为4-6月 5 目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存 的药物 6.化疗的MST10月,1年OS40%,药物作用特点及杀伤模式,化疗药物,肿瘤细胞直接杀伤,干扰代谢,破坏DNA,破坏结构,靶向治疗,肿瘤的间接杀伤或抑制,肿瘤特有结构,受体,因子,酶,蛋白,基因,无选择副作用大 覆盖面广,有选择副作用小 有局限性,正确的选择人群可能至关重要!,内科药物治疗最大的进步,对NSCLC的异质性的认识 靶向药物的引入 个体化治疗的开始,内容提要,1.概述 2.对化疗的评价 3.不同病理类型的个体化治疗 4.靶向治疗 5.化疗+靶向治疗 6

3、.维持治疗 7.BIOMARK指导下的个体化治疗,BMJ, 1995,311:899-909,化疗 VS BSC(随机试验的Meta分析),Single Agent with RR 15% in Patients with Advanced NSCLC,vinorelbine,Cisplatin/carboplatin,Paclitaxal/docetaxel,gemcitabine,irinotecan,铂和三代新药的二联作为一线的疗效,Authors Regimen No RR% MS(mos) 1-y% Kelly Tax/CBP 208 25 8 38 (SWOG9509) VNB/C

4、DDP 202 28 8 36 Schiller Tax/CDDP 292 21 8.1 31 (ECOG1594) Gem/CDDP 288 21 8.1 36 Doce/CDDP 293 17 7.4 31 Tax/CBP 290 15 8.3 35 Scagliotti Gem/CDDP 205 30 9.8 37 (ILCP) Tax/CBP 201 32 9.9 43 VNB/CDDP 201 30 9.5 37 Fossella Doce/CDDP 408 32 11.3 46 (TAX326) Doce/CBP 406 24 9.1 38 VNB/CDDP 404 25 10.1

5、 41,ECOG 1594 - Overall Survival,(control),一线化疗疗效进入平台期,第三代药在NSCLC的一线疗效比较Meta分析,4个Meta,包括了18个随机试验的6671例患者的信息 用含吉西他滨,多西他赛,紫杉醇,长春瑞滨和不含各 自药物的比较 目的:4个一线药方案的比较(进展风险),Grossi,Francesco. 12th WCLC, B2_07,三代药物在晚期NSCLC的进展风险Meta疾病立即进展风险,0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4,吉西他滨VS无吉西他滨,多西他赛VS无多西他赛,长春瑞滨VS无长春瑞滨,紫杉醇

6、VS无紫杉醇,0.86(Cl 95% 0.76-0.97 P=0.016),0.93(Cl 95% 0.81-1.06 P=0.28),1.06(Cl95%0.92-1.21 P=0.93),1.21(Cl 95% 1.06-1.38, P=0.0045),HR,降低立即进展风险,增加立即进展风险,2007WCLC,化疗在治疗NSCLC的地位,1合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存 2各个不同的三代新药和铂的联合未发现生 存上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和 多西他赛为好.一线周期数以4-6个为好. 3非选择性化学治疗其疗效已近平台.要使疗效 进一步提高：新药和治疗模式改变,内容提要,1.概

7、述 2.对化疗的评价 3.不同病理类型的个体化治疗 4.靶向治疗 5.化疗+靶向治疗 6.维持治疗 7.BIOMARK指导下的个体化治疗,培美曲赛/顺铂VS吉西他滨/顺铂晚期NSCLC III期试验1(JMDB),时间：July 2004-Dec 2005 26个国家,177个中心 共 1725例IIIB-IV期NSCLC 主要终点: 总生存(非劣效研究) 预设HR上限1.17647,Scagliotti G. JTO, 2007,2(8)Supplement 4Aug, s306 Scagliotti G. JCO,2008,26(21):3543-3551,培美曲赛/顺铂VS吉西他滨/顺铂

8、晚期NSCLC III期试验2,IIIB-IV期NSCLC 1725例 PS 0-1 Chemonaive 尽量留组织,随 机 入 组,培美曲赛500mg/m 顺铂 75mg/m d1 3周X6 (862例),吉西他滨1250mg/m D1,8 顺铂75mg/m d1 3周X6 (863例),RR PFS MS 1y 2y,31% 4.8 10.3 44% 19%,28% 5.1 10.3 42% 14%,HR 1.04 0.94,结论:PC在总生存及无进展生存均达到非劣效,培美曲赛/顺铂VS吉西他滨/顺铂晚期NSCLC III期试验3,亚组分析 根据肿瘤类型,腺癌847例,大细胞癌153例,

9、鳞癌473例,PC VS GC,12.6m vs 10.9m,10.4m vs 6.7m,9.4m vs 10.8m,HR,HR0.84 Cl 0.71-0.98,HR0.68 Cl 0.48-0.97,HR1.22 Cl 0.99-1.50,结论: 第一个NSCLC试验铂类二联在不同组织类型具不同的生存.,4月11日，培美曲塞联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞NSCLC （腺癌和大细胞癌）的一线治疗（基于JMDB的结果：培美曲塞+顺铂 vs. 健择+顺铂） 报道链接: 9月29日，培美曲塞被美国FDA批准为非鳞NSCLC（腺癌和大细胞癌）的一线治疗,JMDB小结,此为第一个NSCLC预设不同组织学

10、亚型的III期试验 在总疗效一致的情况下 非鳞癌 培美曲塞/顺铂吉西它滨/顺铂 鳞癌 吉西它滨/顺铂培美曲塞/顺铂,不同的二联组合在总疗效一致的情况下,可以各有所长!,内容提要,1.概述 2.对化疗的评价 3.不同病理类型的个体化治疗 4.靶向治疗 5.化疗+靶向治疗 6.维持治疗 7.BIOMARK指导下的个体化治疗 8.小结,靶向治疗一种效/副比理想的新型药物,靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent) 主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶) 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)

11、区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs),基因变化,静息通路激活正常结构变化,功能蛋白合成 指令信息传导,细胞增殖,血管生成,凋亡抑制,肿瘤转移,各种因素,症状,死亡,化学治疗,靶向治疗,根本治疗,肿瘤靶向药物的出现-进步,对症治疗,治疗的推进. NSCLC的差异,研究中的肺癌相关分子靶向药物,I期,II期,III期,Approved,吉非替尼,特罗凯,AZD2171,Bortezomib,Vandetanib,Motesanib,Sorafenib,Avastin,Matuzumab,Cetuximab,Bexarotene,Imatinib,AZD6244,T

12、ipifarnib,Talabostat,PF-3512676,Celecoxib,Sunitinib,AS1404,VEGF TRAP,Lapatinib,RAD001,CP-751871,ABT-751,Vatalanib,Panitumumab,血管发生抑制剂,EGFR/HER 抑制剂,其余分子靶向 治疗药物,HKI-272,用于肺癌的靶向治疗药物,EGFR抑制剂 吉非替尼(Iressa) 埃罗替尼(Tarceva) Lapatinib 西妥昔单抗(C-225) 曲妥珠单抗(Herceptin) Pertuzumab 血管生成抑制剂 抗VEGF (bevacizumab) Interfe

13、ron-/ Marimastat ZD5416, ZD6474， Su5416, Su6688 EMD121974，SCH221153 内皮抑素(血管抑素) 沙利度胺 基质金属蛋白酶抑制剂 Marimastat Tanomastat Neovastat Prinomastat,法尼基转移酶抑制剂 sch66336，r115777 蛋白激酶C抑制剂 enzastaurin 谷胱甘肽S转移酶抑制剂 TLK286 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 Pivanex 维甲类 bexarotene Cox-2抑制剂 Celecoxib 反义技术与基因治疗 LY900003 Oblimerson (G-3139) 野生

14、型P53 疫苗 gvax 多靶点药物 Lapatinib(GW572016),2个关键的生存试验ISEL和BR21(Phase3)(欧美人为主体的试验),2个试验都显示出 了对晚期治疗失败的没有更好治疗的NSCLC的有效性,特征性人群 亚洲人种 非吸烟者 女性 腺癌 EGFR突变或扩增,群体有效 有效率分别为 8%和8.9% 中位生存分别为 5.6月和6.7月,Thatcher N. Lancet, 2005,366(29):1527-1537,Frances A. N Engl J Med, 2005,353(2):123-132,12.4-18.9 %,18.1-24.7 %,14.4-1

15、4.7 %,11.9-13.9 %,非特征性人群 非亚洲人种 吸烟者 男性 非腺癌,6.8-7.5 %,3.9-5.3 %,5.1-6.0 %,4.1-4.8 %,亚洲人的中位生存在10-13个月,NSCLC异质性,临床特点的背后-分子生物学特点,TKI,EGFR-TK,EGFR受体蛋白IHC EGFR基因考贝-FISH EGFR基因突变-测序,不同的表达,疗效是不一样的,晚期肺癌：我们的治疗手段在变化,个体化治疗医生选择不同类型的患者给予不同的治疗,Walgren, R. A. et al. J Clin Oncol; 23:7342-7349 2005,基础研究显示不同类型及分子生物学特点的NSCLC对治疗的反应是不一样的,不同人群 分别对待 RR可能上升 生存延长,可有不同组合,突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究,1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 2007,吉非替尼：IPASS研究设计,Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19(S8): LBA2.,入组条件：腺癌、不