有机合成设计简介课件

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1、有机合成设计简介,Your Company slogan in here,内容,有机合成反应,反合成分析,选择性反应,保护基团应用,4,1,2,3,应用,5,合成设计发展史,1828年以前生命力学说 严重束缚了人类的化学创造力 1828 1917年经典合成时期 1917 1972年合成艺术时期 1972 以后进入科学设计时期,经典合成时期,1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础,1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑,托品经典合成法（2

2、0步反应）,1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破,托品三步合成法,合成艺术时期,1951年Robinson设计合成了甾体多环分子,1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12,Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,维生素B12这样一个结构复杂的有机物人工的全合成，在100个化学家参加下，从 1962年开始前后历时11年，到1973年才获得成功。其关链的中间体钻别酸，在钻 原子(物)的周围有11个手性碳原子，全合成需要95步，理论推算应产生2048个异构体，每 一步合

3、成都要从中分离出“配套”所需要的结构。这就给整个合成带来丁巨大的麻烦和困 难。正因为如此， Woodward维生素B12的成功合成，将有机合成艺术最完美地展现在世人面前，把有机合成化学技术水平推到了空前的程度。,著名的化学家Woodward说,有机合成是一种艺术,科学设计时期,1972年Corey创造了反合成分析法 综合运用: 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计,从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体,E. J. Corey, (1990年获Noble 化学奖),如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世

4、人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。,逆合成分析 (Retrosynthetic analysis),Woodward (1981) 红霉素的全合成,Y. Kishi (1987) 海葵毒素的全合成,S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成,K. C. Nicolaou *8 联苯胺重排; *9 Benzilic acid重排（二苯羟乙酸重排）; *10 Claisen 重排; *11 Fries 重排; *12

5、 Cope 重排。,5. 官能团的引入与转换, 官能团的相互转化,官能团的引入： 官能团的转化：,官能团的引入与转化,第 10 章,官能团的转化：,官能团的引入与转化,官能团的转化：,官能团的引入与转化,属于碳-碳键形成反应,E. J. Corey逆合成分析（retrosynthesis or antisynthesis）,逆合成分析 :基本思路就是把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线，此分析思路与真正的合成正好相反。 逆合成分析基本概念 :合成子、合成等价试剂 、切断、逆合成子、骨架转化 、官能团转化 、极性反转,逆合成

6、分析中的合成树,转化（transform）,逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来推导出一系列中间体和合适的起始原料，转化用双箭头表示，这以是区别与单箭头表示的反应。 每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化过程一直重复，直到试剂是可以商品获得的。,合成子与合成等效试剂,合成子 的概念（synthon ）：由相应的已知或可靠的反应而进行转化所得的结构单元，合成子可以推导得到相应的试剂或中间体。 合成等效试剂的概念（synthetic equivalentreagents）：与合成子相对应的具有同等功能的稳定化合物。,“合成子

7、”是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在的起 反应的离子、自由基或分子。 合成子可能是实际存在的，有时合成子本身即是试剂或中间体。 但在合成反应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化的东西。 合成时，必须用它的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。,合成子的分类,受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合成子。 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成子。 自由基（r以代表） 中性分子合成子（e以代表）,合成子和合成等效剂的实例(一),目标分子 合成子 成等效体 转化反应类

8、型 :酮与格氏试剂反应,合成子和合成等效剂的实例(二),目标分子 合成子 成等效体 转化反应类型 :偶姻反应,合成子和合成等效剂的实例(三),目标分子 合成子 合成等效体 转化反应类型 :Diels-Alder反应,合成子为合成等效剂,常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一),常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二),常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三),骨架转化,逆合成中所谓的“转化（transform）”有两大类型，即骨架转化和官能团的转化。 骨架转化就是通过切断、联结和重排等手段而实现。,切断（disconnection）,切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两个或两个

9、以上的合成子，以此来简化目标分子的一种转化方法。 “切断”通常是在双箭头上加注dis表示。,联结（connection）,联结是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子。 “联结”通常是在双箭头上加注con来表示。,重排（rearrangement）,重排：重排是按重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。 “重排”通常是在双箭头上加注rearr。,官能团转化,有机合成的基础是各种官能团之间的反应，因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而进行。 官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。,

10、官能团转化的目的,一、目标分子变成一种更易合成的前体化合物或 易得的原料。 二、为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分析， 首先须经过官能团转化把目标分子变换成 必要的形式。 三、添加导向基如活化基、钝化基、阻断基 和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。,官能团的转化类型,官能团互变（FGI） 官能团引入（FGA） 官能团消除（FGR）,官能团转化的实例 (一)-官能团互变（FGI）,官能团转化的实例 (二)-官能团引入（FGA）,官能团转化的实例 (三)-官能团消除（FGR）,逆合成切断指南,在逆合成分析中，简化目标分子最有效的手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线 掌

11、握一些切断技巧将有利于给出高效、合理的合成路线。,有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分组成，其中立体构型并不是每个化合物都具有。 骨架官能团是是每一个有机分子的组成部分，所以骨架形成和官能团的引入是设计合成路线的最基本的两个过程，其中骨架的形成是设计合成路线的核心。,指南一: 优先考虑骨架的形成,有机化合物的性质主要是由分子中官能团决定的，但它毕竟是附着在骨架之上，如果不优先考虑骨架的形成，官能团也就没有归宿。 骨架的形成又离不开官能团的作用，因为碳-碳键形成的位置就在官能团所在或受官能团影响的部位上。碳架和官能团之间的关系好象是骨头和肌肉之间的关系一样，肌肉附着在骨头上，骨头也靠肌肉才

12、能相互联接。 要形成碳-碳键，前体分子必须要有成键反应所要求的官能团。,考虑骨架的形成时，首先要研究目标分子的骨架由哪些较小碎片的骨架通过碳碳键反应形成，较小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通过碳碳键反应形成。依次类推，直到得到最小碎片的骨架，也就是应该使用的原料骨架。,78,优先考虑碳架的形成,【例】用乙醇制备,逆向切断推导：首先对目标分子进行切断,79,优先考虑碳架的形成,80,优先考虑碳架的形成,则其合成路线为：,81,优先考虑碳架的形成,【例】设计目标分子 的合成路线,逆向切断推导：,82,优先考虑碳架的形成,则其合成路线为：,指南二: 优先在杂原子处切断,碳原子与杂原子形成的键是极性共价

13、键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可优先选用这一策略。 C-X键是先切断还是后切断，要根据目标分子的具体情况和拟采取的策略而定。 由于C-X键通常相对较弱，因此，在许多情况下优先切断C-X键是较好的选择。,常见的C-X键官能团 下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分，其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。,85,2. 碳-杂键的部位优先切断,碳-杂键因有极性往往不如碳-碳键稳定，并且在合成时此键也易于生成。因此在合成一个复杂分子时，常将碳-杂键的形成放在最后几步完成。但在逆向合成分析时，合成方向后期形成的碳

14、-杂键，应先行考虑切断。,【例】设计目标分子 的合成路线,逆向切断推导：,86,2. 碳-杂键的部位优先切断,则合成路线为：,在醋酸乙酯中的-COOEt基团可提高-H的活性，而合成等效剂选用乙醇时则不行。,指南三:合理利用分子的对称性或潜在对称性,以分子的对称性为依据而设计的高效率和简洁的 合成路线正广泛受到人们的关注， 这样的合成路线既可以是对称二部分的会集合成， 也可以是从中心开始的双向合成 （two-directional synthesis）。,鹰爪豆碱分子具有对称性，在中心亚甲基上引入羰基， 然后在两侧对称地利用逆Mannich切断， 将分子高度简化。这样得到三种基本原料： 派啶、甲

15、醛和丙酮，其合成方法均是经典的标准反应。,89,有些目标分子具有对称面或对称中心，利用分子的对称性可以使分子结构中的相同部分同时接到分子骨架上，从而使合成问题得以简化。,【例】设计目标分子 的合成路线,分析：,利用分子的对称性切断,90,利用分子的对称性切断,则合成路线为：,91,有些目标分子本身并不具有对称性，但是经过适当的变换和切断，即可以得到对称的中间物，这些分子被认为是存在潜在的分子对称性。,【例】设计(CH3)2CHCH2COCH2CH2CH(CH3)2的合成路线,分析：目标分子本身不是对称性分子。但若认为分子中碳基由炔烃与水加成而得，则可以变换成一对称分子，即：,FGI,利用分子的

16、对称性切断,92,利用分子的对称性切断,【例】设计(CH3)2CHCH2CH(OH)CH2CH(CH3)2的合成路线,则合成路线为：,这条路线并不比由异丁基溴化镁与3-甲基丁醛合成的路线短。但是，使用了3-甲基丁醛这种易被空气氧化的醛不如上面表述的合成路线理想。,指南四:添加辅助官能团后再切断,有些目标分子要加入适当的官能团后才能切断，从而找出正确的合成路线。 下面的例子中没有任何官能基团，当在环己基中引入羟基后，便可以进一步切断。,94,添加辅助基团后切断,有些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键。这种情况下，可以在分子的适当位置添加某个官能团，以便于找到逆向变换的位置及相应的合成子。但同时应考虑到这个添加的官能团在正向合成时易被除去，否则不能添加。,【例 】设计 的合成路线,分析：分子中无明显的官能团可利用，但在环已基上添加一个双键可帮助切断。,合成路线为：,另一个例子是在目标分子中加入C=O，是使分子活