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1、晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展,非小细胞肺癌规范化多学科综合治疗的多中心协作研究,主要内容,概况 晚期NSCLC一线化疗方案的选择 晚期NSCLC一线化疗+靶向治疗 晚期NSCLC一线化疗 vs 靶向治疗 总结,Parkin DM，et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108,病理评价分子诊断研究,EGFR突变，尤其是外显子19缺失，与TKI治疗疗效之间相关。所以， EGFR突变可用于选择有效患者。 K-ras在约15%-30%的 肺腺癌患者突变，并且与烟草暴露有关。尽管其突变与结直肠癌患者抗EGFR单抗治疗有关，但与TKI治疗尚无明确关系。 ALK(间变性淋
2、巴瘤激酶）突变约占5%的NSCLC患者，常见于腺癌和女性，曾吸烟或不吸烟患者。克唑替尼（crizotinib)缓解率达60%。,病理评价细支气管肺胞癌（BAC）,细支气管肺胞癌（BAC）由于其发病率升高，而且表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对该类型肺癌有较好的疗效，近年来受到重视。 病理组织学将具有支气管肺泡癌特征的肺癌分为粘液型、非粘液型和混合型支气管肺泡癌三类。非粘液型BAC表达TTF-1、CK7，而不表达CK20。粘液型则有一种变异的免疫表型，表达CK20、CK7，而不表达TTF-1。 严格意义上，支气管肺泡癌仅沿着原有的肺泡结构蔓延，既不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋
3、巴引流系统。此类单纯的支气管肺泡癌只占全部NSCLC的2%-5%，但大约20% NSCLC 的肿瘤组织中包含支气管肺泡癌成分。,13 WCLC公布了最新的肺癌分期系统,肿瘤大小由3组增至5组：T1,7cm 同一肺叶的卫星结节划为T3 同侧肺不同肺叶由M1改为T4 伴胸膜结节或恶性胸膜播散由T4改为M1 M1a结节位于对侧肺；伴胸膜结节或恶性胸膜播散 M1b远处转移,2009年国际肺癌研究协会（IASLC)第7版肺癌国际分期,预测性和预后性标记物,预后性 提供治疗效果信息，与何种治疗无关,预测性 提供治疗效果信息，与某种特定治疗有关,如：PS评分、性别、年龄、组织学类型、分期等,如：性别、种族、
4、吸烟状态、ERCC1等基因突变、组织学类型等,NSCLC一线个体化治疗策略,PS, 性别, 分期, 种族, 组织学,生物标记物,细胞毒药物: ERCC1; RRM1; BRCA1,靶向药物: 1)EGFR mutation; Fish; EGFR copies; Kras 2) Indications for Avastin,单核苷多态性,细胞通路的方法,基因组或蛋白组,预后性 预测性 药效学相关,晚期NSCLC: 治疗目的?,Longer life 延长总体生存 Better life 改善症状 延长TTP 改善疾病控制率 较低毒性* 改善QoL* * 在二线治疗时尤其重要,晚期NSCLC一
5、线化疗方案的选择,比较第三代新药的随机临床研究结果,CISCA (顺铂CIS vs. 卡铂CAR) 荟萃分析:晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中比较顺铂和卡铂为基础化疗的独立患者数据的一项荟萃分析. 9 项数据 / 2 968 患者,Meta-Analysis CISCA Cis + New Agent vs Carbo + New Agent,Ardizzoni et al. ASCO 2006, abstract 7011,晚期NSCLC 一线化疗（美国与日本）,2004 ASCO Annual Meeting Proceedings : 7006,Schiller et al.,
6、2002, N Engl J Med 346( 2), p. 95,组织学类型在NSCLC个体化治疗中的地位,现在，组织学类型不仅是病理学概念，更与药物的疗效和毒性有关 组织学类型已成为一些化疗药物疗效的标志物,ECOG 1594的回顾性分析,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,三代化疗药物治疗不同组织学类型的OS和PFS,三代化疗药物对不同组织学类型的NSCLC疗效没有差异,Cis/Pem vs Cis/Gem一线治疗NSCLC 不同组织学的疗效,Giorgio Vittorio Scagliotti, J Clin Oncol
7、 2008, 26:3543-3551.,JMDB东亚亚组不同组织学类型的OS(韩国与中国台湾),非鳞癌亚组,鳞癌亚组,Yang CH, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 1-8,力比泰/顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的OS可达到21.2月,白蛋白结合型紫杉醇的生物学依据,白蛋白结合型紫杉醇利用gp60/caveolin-1/SPARC*的转胞吞途径进入肿瘤微环境，肿瘤内药物高浓度效果(Desai,2008) caveolin-1和SPARC在NSCLC中的过度表达与预后不良相关 (YOO,2002; Chin 2005; Koukorakis, 2003),*
8、Gp60 白蛋白受体 Caveolin-1 窖蛋白 SPARC 富含半胱胺酸的酸性分泌蛋白,nab-P/C与P/C比较的期试验设计,初次化疗 PS 0-1 b/ 期 NSCLC N=1,050,1：1,白蛋白结合型紫杉： 100mg/m2 ，第1、8、15天 卡铂：AUC 6，第1天 无预处理 N=525,溶剂型紫杉醇： 200mg/m2 ，第1天 卡铂：AUC 6，第1天 地塞米松+抗组胺药预处理 N=525,分层因素： 分期(b或 期) 年龄(70或70) 性别 组织学(鳞状细胞非鳞状细胞) 地理区域,每三周重复,Abstract # LBA 7511,ASCO2010,主要终点ORR-所
9、有组织学类型,RR = 1.31 (1.082-1.593),33%,25%,缓解比例,独立放射学评价,Nab-P/C,P/C,P=0.005,Abstract # LBA 7511,ASCO2010,主要终点ORR-组织学分层,41%,24%,缓解比例,Nab-P/C,P/C,26%,25%,独立放射学评价,n=228,n=221,n=292,n=310,P0.001,P=0.808,鳞癌,非鳞癌,Abstract # LBA 7511,ASCO2010,剂量强度和治疗周期,周期数未设定上限,Abstract # LBA 7511,ASCO2010,结论,在此期随机临床试验中，白蛋白结合型紫
10、杉醇的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇 (33%vs 25%,P=0.005) 白蛋白结合型紫杉醇和溶剂型紫杉醇在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%vs 24% (P0.001) 白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少 与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板减少发生较多 2010年底将进行无进展生存分析,Abstract # LBA 7511,ASCO2010,CCMO 2010,Cullen,晚期NSCLC一线治疗策略,nab-P/C？,Cesare Gridelli, Frances A. Shepherd . CHE
11、ST / 128 / 2 / AUGUST, 2005,老年NSCLC一线治疗的亚组回顾性分析,IFCT-0501研究,Plenary SessionWeekly paclitaxel combined with monthly carboplatin versus single-agent therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) E. A. Quoix, et al. Phase III trial
12、 # 2,27,研究设计,28,ASCO 2010 E. A. Quoix, et al., Abstract # 2,研究结果 PFS(ITT) OS(ITT),29,ASCO 2010 E. A. Quoix, et al., Abstract # 2,多变量生存分析(Cox模型),30,ASCO 2010 E. A. Quoix, et al., Abstract # 2,IFCT-0501研究带来的启示,IFCT-0501研究中，70%的老年患者PS 0-1。因此，对于PS较好的老年晚期NSCLC患者，可考虑选择以卡铂为基础的三代化疗药物。 该研究为体能状况好的老年NSCLC患者提供了
13、联合化疗的循证医学证据。,31,依据ERCC1表达设计的药物对照研究（第一个III期试验),444例IV期NSCLC均有组织标本,ERCC1， M RNA 表达,1：2随机入组,对照组 多西他赛 顺铂,ERCC1检测,ERCC1低表达 多西他赛 顺铂,ERCC1高表达 多西他赛/ 吉西他滨,有效率,结论：ERCC 1的检测可预测多西他赛/顺铂的疗效,Cobo M. JCO,2007,25(19):2747Spain,P=0.02,MADeIT研究,研究设计：,IIIB or IV期NSCLC初治患者,通过实时、定量RT-PCR对ERCC1 mRNA表达进行分析,铂类耐药 分析RRM1表达,铂类
14、为基础治疗 分析RRM1表达,多西他赛60mg/m2 + 诺维本 45mg/m2 D 1, 14 every 28 days,健择1250mg/m2 多西他赛 40mg/m2 D 1, 8 every 21 days,卡铂 AUC5 + 多西他赛 75mg/m2 D 1 every 21 days,卡铂AUC5 + 健择 1250mg/m2 D 1, 8 every 21 days,ERCC1高表达,ERCC1低表达,RRM1高表达,RRM1低表达,RRM1高表达,RRM1低表达,首要终点: ORR 次要终点: OS, PFS,Simon G, et al., J Clin Oncol, 20
15、07; 25(19): 2741-46,MADeIT研究,研究结果：n=55,Simon G, et al., J Clin Oncol, 2007; 25(19): 2741-46,MADeIT研究,研究结果：,Simon G, et al., J Clin Oncol, 2007; 25(19): 2741-46,13.3月,6.6月,MADeIT研究,研究结论：基于RRM1和ERCC1的表达，对NSCLC进行治疗决策是可行的，而且有望改善患者的预后。,Different Impact of Excision Repair Cross-Complementation Group 1 on
16、Survival in Male and Female Patients With Inoperable NonSmall-Cell Lung Cancer Treated With Carboplatin and Gemcitabine,Holm, B. et al. J Clin Oncol; 27:4254-4259 2009,Holm, B. et al. J Clin Oncol; 27:4254-4259 2009,Fig 1. (A) Kaplan-Meier overall survival curve for 163 carboplatin-treated patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) expression
