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1、山东大学齐鲁医院 张 薇,心肌能量代谢治疗进展 曲美他嗪的临床应用,心肌能量代谢治疗的概念 万爽力治疗稳定性心绞痛 万爽力治疗缺血性心肌病,内 容,心肌代谢治疗的概念,成人心脏收缩大约每日平均10万次，泵出血液约8千升，心脏不仅是一个泵，而且是一个高耗能器官，需要通过代谢获得能量，所以心肌细胞对食物并无严格选择，糖、脂肪、蛋白质三大营养物质均可充当它的能源物质,随着研究的不断深入，人们对各种 疾病状态下如心肌缺血、高血压、 心肌病、心衰、糖尿病、心室肥厚 等的心肌代谢改变的认识不断增 多，对这些病理生理改变时心肌能 量代谢的调节机制也部分得以阐明,Braunwalds Heart Diseas
2、e, 8ed 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关,Braunwalds Heart Disease, 8th ed, P558,Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769,最早期的缺血改变是代谢变化,心脏能量的储备不足1分钟，缺血数秒钟内细胞功能即受到制， 发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端,心肌能量代谢治疗,心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法 心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用
3、有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响 因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗,心肌能量代谢治疗,改善心肌代谢的药物和方案治疗，主要以刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢为主，脂肪酸氧化为心脏提供6070 与蛋白质和糖相比，氧化1克脂肪需要更多的氧，如果以每消耗1升氧产生的热量计算，脂肪产热4.69卡，蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。因此，从能量产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少,心肌能量代谢药物比较,磷酸肌酸,FDP,左卡尼丁,曲美他嗪（万爽力）作用机理,通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧 化, 促进葡萄糖氧
4、化, 利用有限的氧产生更多ATP, 改善心肌能量代谢,Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,氧化的生化历程,乙酰CoA,RCH2CH2CO-SCoA,脂酰CoA 脱氢酶,脂酰CoA,-烯脂酰CoA 水化酶,-羟脂酰CoA 脱氢酶,-酮酯酰CoA 硫解酶,RCHOHCH2COScoA,RCOCH2CO-SCoA,RCH=CH-CO-SCoA,+,CH3COSCoA,R-COScoA,乙酰CoA,3-酮脂酰辅酶A,三羧酸循环,通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化
5、,使心脏代谢转向高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更ATP,这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12%,Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,曲美他嗪（万爽力）作用机理,万爽力减少脂肪酸氧化增强糖氧化,脂肪酸氧化,葡萄糖氧化,G Fragasso et al. Eur. Heart J 2006,27: 942-948.,万爽力对心力衰竭患者PCr/ATP比值的影响,12例心力衰竭的患者 双盲、随机、交叉研究 (安慰剂与万爽力交叉各用90天) 用31P-MR光谱法测定心肌磷酸肌酐/三磷酸腺酐比值(PCr/ATP),与安慰剂组
6、(1.350.33)相比，万爽力组(1.800.50)平均PCr/ATP比值增加了33% (P =0.03)，提示万爽力能保存心肌的高能量磷酸水平,安慰剂,万爽力,安慰剂,万爽力,ATP,心肌收缩 （肌球蛋白ATP酶）,离子运动 钠泵 钙泵 动作电位,细胞膜结构成分替代和更新cAMP形成 合成循环等,60,20,20,曲美他嗪（万爽力）的作用,通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧 化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧产生更多ATP, 改善心肌能量代谢,Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,改善缺血心
7、肌细胞的代谢 减少心肌缺血发作 增加心肌收缩力 稳定细胞膜 减少心律失常 减轻缺血再灌注损伤,万爽力治疗稳定性心绞痛,慢性稳定性心绞痛的治疗,改善预后,阿司匹林/氯吡格雷 受体阻滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂 万爽力,改善症状,受体阻滞剂 硝酸酯类药物 钙拮抗剂 万爽力,缺氧及再灌注状态下代谢途径的变化,正常情况,糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，Ca 2+ ，Na+过载 心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩,低氧状况,在产生同等量ATP的条件下 FFA耗氧多于葡萄糖,万爽力 -独特的代谢作用机理,部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧产生更多ATP, 增加心
8、脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变:减少酸中毒,减少钙超载 增加细胞膜磷脂的合成,El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞,一项包括23个临床研究和1378例病人的荟萃分析 评价万爽力治疗稳定性心绞痛：与安慰剂对照，比较单 用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效,Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration: The Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19
9、(4): CD003614,万爽力治疗稳定性心绞痛,万爽力减少心绞痛发作,The Cochrane Collaboration, 2006,万爽力更佳,万爽力减少硝酸甘油用量,The Cochrane Collaboration, 2006,万爽力更佳,万爽力延长至ST段压低1mm的时间,The Cochrane Collaboration, 2006,万爽力更佳,与安慰剂相比，万爽力不论单独使用或与传统抗心 绞痛药物联合使用，对稳定性心绞痛有很好的疗效 万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止,Ciapponi A, et al. The Cochrane Collaboration: The
10、Cochrane Library 2006, Issue 1 2005 Oct 19 (4): CD003614,荟萃分析结论,万爽力在指南中的地位,代谢性药物：曲美他嗪通过调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左室功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用，常用剂量为60mg/d，分3次口服（b，B）,中国2007年慢性稳定性心绞痛诊疗指南,万爽力是惟一明确指出的代谢类药物,慢性稳定性心绞痛诊疗指南 2007, 中华心血管病杂志，2007，35：195,是美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会 (AHA）和美国医师学会-美国内科学会（ACP-ASIM）稳定型心 绞痛治疗
11、指南中惟一明确指出的代谢类药物 是欧洲心脏病学会（ESC）稳定型心绞痛治疗指南 惟一明确指出的代谢类药物,Ref: 1.Guidelines Management of stable angina pectoris, European Heart Journal (1997)18,394-413 2.ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for Management of Patients With Chronic Stable Angina,1999:2092-2197. 3.ACC/AHA 2002 Guidelines Update for the Management
12、 of Patients With Chronic Stable Angina-Full Text,2002:47-58.,曲美他嗪（万爽力）,Authors: Douglas P. Zipes MD, MACC Peter Libby MD Robert O. Bonow MD Eugene Braunwald MD, MD (hon), ScD (hon), FRCP,BRAUNWALDS HEART DISEASE,“曲美他嗪(万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。”,最新第8版,万爽力治疗缺血性心肌病,心力衰竭时心肌能量代谢的改
13、变,Napoli DP et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.,研究目的：观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及 住院率的效果 研究设计：随机开放对照试验，入组61例严重的缺血性 心肌病患者(左室射血分数为30%)，随机分为常规治疗+ 万爽力组(n=30)和仅常规治疗组(n=31)，用药和随访4年 评估方法：患者在基线及每6个月时评估，项目包括超 声心动图、6分钟行走试验及C反应蛋白,心力衰竭时心肌能量代谢的改变,多种心脏疾病可导致心肌舒缩功能障碍即心力衰竭，晚近，心肌能 量代谢障碍在心衰的发生发展中得作用受到重视，成为心衰治疗的 新靶点
14、 心脏是高耗能器官，正常情况下，心肌细胞储能较低，因此必须不 断合成ATP以维持正常的心脏功能，心衰心脏心脏中能量代谢都有 ATP有进行性减少，主要原因 心脏底物利用的变化 线粒体的氧化机能障碍 心肌高能磷酸盐的改变,万爽力 -独特的代谢作用机理,曲美他嗪将FFA氧化代谢转向葡萄糖氧化代谢，以提高心肌细胞的能量代谢效率和作功，从而改善心功能心脏（改变底物利用的变化） 此外，心力衰竭时，肌细胞内FFA浓度升高，导致心肌细胞线粒体内氧化磷酸化与电子传递过程解耦联，从而使心肌细胞有氧代谢效率降低、无效氧耗增加，加重心肌能量代谢障碍；而曲美他嗪可阻断FFA的这种解耦联作用，从而提高心力衰竭时心肌细胞的
15、能量代谢效率改善线粒体的氧化机能障碍,优化线粒体能量代谢 改善心脏功能,脂肪,葡萄糖,葡萄糖,脂肪,万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的临床研究,Napoli DP et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.,研究目的：观察万爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及 住院率的效果 研究设计：随机开放对照试验，入组61例严重的缺血性 心肌病患者(左室射血分数为30%)，随机分为常规治疗+ 万爽力组(n=30)和仅常规治疗组(n=31)，用药和随访4年 评估方法：患者在基线及每6个月时评估，项目包括超 声心动图、6分钟行走试验及C反应蛋白,研究结果
16、-全因死亡和心衰住院,经过4年时间的治疗，与对照组相比，万爽力能显著降低全因死亡率达56%(P 0.0047)，同时显著减少因发生心力衰竭而导致的住院率达47%(P 0.002),Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.,累计生存率,未住院患者 比例,联合万爽力组,对照组,联合万爽力组,对照组,Napoli PD et al, J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589.,万爽力显著提高左心功能，纽约心功能分级(NYHA)明显改善，运动耐量也明显提高，6分钟行走试验距离从治疗前的362+94米显著提高到治疗后的425+55米，显著优于对照组(P 0.01),研究结果- 心功能和运动耐力,万爽力组在治疗6个月后左室射血分数显著提高，并能一直维持(P 0.001)，而对照组左室射血分数则持续下降(P 0.001),Napoli P
