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1、PRR(模式识别受体)研究进展,1,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,2,PRR （模式识别受体）,3,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,4,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,5,模式识别受体介导的自噬在抗病原微生物感染中的研究进展 固有免疫模式识别受体与药物研究,6,模式识别受体介导的自噬,自噬：自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。 研究自噬与固有免疫的相互
2、作用关系，对揭示病原微生物的致病机理、发展新的有效的抗感染防治手段具有重要的理论指导意义,7,2007 年 首次报道 TLR4 信号通路激活后可诱导自噬的发生， 进而增强巨噬细胞对分枝杆菌的清除能力。 这一发现拉开了模式识别受体 与 自 噬 相 互 作 用 研 究 的 序 幕 ， 而 伴 随 着 SLR、NLR、RLR 等新的、重要的模式识别受体信号分子介导的自噬逐渐为人们所认识， 极大地丰富了模式识别受体在 机体抗病原 微生物感染 的作用的理 论研究。,8,TLR,TLR4 启动 TRIF 依赖性途径，激活VPS34 依赖 的 MAP1LC3B (microtubule -associate
3、d protein 1light chain 3 beta)聚集，促进自噬体的形成，增强巨噬细胞对分枝杆菌的清除。 TLR7 通过激活 MYD88 信号通路诱导自噬，促进分枝杆菌的清 除 。 TLR2 激 活 的 ERK (extracellular signal -regulated kinase) 在诱导自噬和清除单核细胞李斯特 菌中发挥重要作用,9,NLR,NLRs 受到 细 菌 肽 聚 糖 的 降 解 产 物 二 氨 基 庚 二 酸 （diaminopimelic acid-type peptidoglycan，DAP） 刺激后可诱导自噬的发生， 抵抗胞内产单核细胞李斯特菌 的 增 殖
4、 。 在 哺 乳 动 物 细 胞 中 ，NOD1 和 NOD2信 号通 路 通 过 与 Atg16L1 相 互 作 用 诱 导 自 噬 的 发生。 在 DCs 细胞中，NOD2 识别细菌胞壁酰二肽，诱导自噬的发生， 另外还促进 MHC类限制性分子的抗原提呈。 近来，Nod2 和 Atg16L1 基因被发现与克 隆 恩 病 （Crohns disease）密 切 相 关 。 在 携 带Atg16L1 突变基因的个体中，功能缺陷的自噬导致吞噬细胞处理细菌的能力下降， 同时也妨碍了 DCs 以MHC类限制性分子向 CD4+ T 细胞提呈抗原的能力。 上述研究提示了自噬相关基因与炎症性肠病遗传易感性存
5、在紧密联系，深入研究其机制具有重要的理论意义。,10,RLR,RLRs 通过诱 导 自 噬 的 发 生 ， 负 性 调 节型 干 扰 素 的 产 生 。Jounai 等22发现在 Atg5 和 Atg7 缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞中，ATG5-ATG12 的连接受阻，当细胞受到病毒感染或 dsRNA 刺激后，产生大量型干扰素。进一步 分 子 研 究 显 示 22，ATG5-ATG12 连 接 体 通 过 与RIG-I (retinoic acid-inducible gene I)和 IPS-1 (IFNbeta promoter stimulator 1) 的 CARD (caspaserec
6、ruitment domain)结构域作用，下调型干扰素。 另外，ATG9a 负性调节 STING（stimulator of IFN genes）和 TBK1 信号分子的聚集， 下调由胞内 dsDNA 引起的,11,固有免疫模式识别受体与药物研究,P RRs 及其配体结构 、信号转导过程以及功能的阐明, 某些疾病发病机制也逐渐明确, 根据疾病发展的免疫学机制 , 设计以P RRs 信号系统为靶点的药物来调节机体免疫功能,预防或治疗相关疾病是近年来研究的热点, 在感染性疾病、过敏性疾病、炎症相关疾病 、肿瘤治疗以及疫苗设计等方面具有广阔的发展空间,12,LOREM IPSUM DOLOR,LO
7、REM IPSUM DOLOR,13,感染性疾病,T L Rs 效应与脓毒血症的发病机制密切相关 ,因此 ,控制 T L Rs 有利于脓毒血症休克的治疗, 主要有 3种策略 : 用可溶性 T L Rs 结合并中和微生物配基, 阻止其与免疫细胞上的受体结合 。 用抗体或小分子受体阻滞剂阻断配体或蛋白- 配体复合物与受体的结合。 用特异的小分子物质阻断由配体-T L Rs 相互作用引发的信号通路的传导 。,14,L Rs 的激动剂可以用于抗病毒的辅助治疗, 咪唑喹啉 (I mi d a z o q u i n o l i n e ) 化合物咪喹莫特( i mi q u i mo d , R 837
8、) 和 r e s i q u i mo d ( R 848) 是人工合成的低相对分子质量的免疫调节剂 , 其受体是 T L R 7和 T L R 8, 可以在多种细胞中诱导 型 I F Ns 和其他细胞因子的合成 12 ,能有效抑制多种病毒感染。目前, 咪喹莫特已经成功地用于临床局部治疗人乳头瘤病毒引起的生殖器疣,15,过敏性疾病,T L R s 是过敏性疾病如哮喘的治疗靶点 5 , 15 。对哮喘患者的血液 、支气管灌洗液和支气管黏膜活组织检查的结果显示 , T h 2型细胞明显被激活 , 产生I L - 4, I L - 13和 I L -5, 调节 I g E的产生 , 而 I g E
9、是过敏性疾病的关键因子 , 某些 T L R的配基如 C p GD N A( T L R 9的配基 ) 是 T h 1型细胞的诱导剂 , 可将 T h 2驱动的炎性反应为主的效应逆转为具有保护性的T h 1型免疫反应 ,阻止炎症反应的发展 。但是 , 哮喘症状一旦稳定下来并发展到慢性阶段 , 如果遭遇细菌或病毒感染 , 症状经常会恶化 , 表现为间歇性气短 、咳嗽 、哮喘或者与呼吸道狭窄有关的胸闷 , 其机制可能是 T L R s 引发炎症提高了气管的敏感性 , 在慢性阶段 , 应用 T L R s 阻滞剂可能对防止哮喘恶化有益 。因此 ,根据哮喘的不同发展阶段有选择性 、适当地应用,16,自
10、身免疫性疾病,T L R 9识别自身 D N A中的 C p G结构可能是系统性红斑狼疮的发病原因之一 ,来自狼疮患者的免疫复合物可以结合 T L R 9激活树突细胞产生细胞因子 、趋化因子和 I F N - , 因此阻止自身 D N A的 C p G结构激活 T L R 9 是避免发生自身免疫性疾病的策略 。研究发现目前临床用于治疗自身免疫性疾病的一些药物可以干扰 T L R信号 , 例如 C p G - D N A与T L R 9的相互作用需要在酸性条件下进行 ,氯喹是一种强碱性药物 , 可以抑制细胞浆的酸化 , 抑制 C p G -D N A诱导的免疫反应 。,17,肿瘤,弗氏佐剂的活性
11、成分卡介苗细胞骨架 ( B a c i l l u sC a l m e t t e - G u e r i nc e l l w a l ls k e l e t o n , B C G - C WS ) ,其受体是 T L R 2和 T L R 4, 能够增强细胞毒性 T淋巴细胞 ( c y t o t o x i cTl y m p h o c y t e ,C T L ) 和巨噬细胞的功能 , 具有明显的抗肿瘤活性 。O K - 432是酿脓链球菌经青霉素杀灭并冻干的制备物 , 表现出了抗多种恶性肿瘤的活性细菌的 D N A含有特有的非甲基化的 C p G二核苷酸结构 , 能够通过 T
12、 L R 9增强对肿瘤的细胞和体液免疫反应 , 核酸的结构类似物 i m i d a z o q u i n o -l i n e s , o x o r i b i n e和 b r o p r i m i n e是 T L R 7 的配体 , 具有免疫调节和抗肿瘤效应 , i m i d a z o q u i n o l i n e s 对慢性淋巴细胞白血病的治疗作用尤其突出 ,18,以 T L R s 为靶点的药物研发,咪喹莫特是唯一被批准的 T L R 7的激动剂 ,用于外用治疗乳头瘤病毒引起的疣和光化性角化病 , T L R s 3, 4, 7, 8 , 9的激动剂目前正在临床试验
13、阶段 ,大部分是针对免疫性治疗肿瘤和病毒性疾病 ,如 D y n a v a x 公司的 T L R 9激动剂用于治疗结肠直肠癌 、何杰金淋巴瘤 , I d e r a s 公司的 I M O -2055治疗肾细胞癌 , T L R7激动剂 A N A 975 用于丙型肝炎病毒的治疗 , T L R 9的激动剂作为乙肝病毒疫苗的佐剂都处于临床试验阶段 , 此外 T L R 4的阻滞剂 E r i t o r a n ( E 5564 ) 用于治疗脓毒症的研究也已进入 期临床阶段 。以 T L R s 为靶点的药物开发具有光明的前景,19,被引次数较多的论文,LOREM IPSUM DOLOR
14、LOREM,20,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,21,2016 论文,22,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,23,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,24,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,25,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,26,LOREM IPSUM DOLOR LOREM,LOREM IPSUM DOLOR LOREM,27,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,28,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,29,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,30,LOREM IPSUM DOLOR,LOREM IPSUM DOLOR,31,LOREM,LOREM,LOREM,结语,32,谢谢大家,33,
