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1、微生态制剂的临床应用,长沙市三医院消化内科 周政文,人体正常微生物群是微生物与其宿主在共同进化过程中形成的。研究正常微生物群、宿主和外环境构成的生态系统的科学称为微生态学。正常情况下这生态系统是相互依赖、制约而达到平衡的。,肠道微生态学是人体微生态学的重要组成部分。肠道是一个综合的、复杂的包括许多在物理和化学方面迥然不同的区域，称为生态区。 肠道微生物群除细菌外，还有少量的真菌、支原体及螺旋体等。,一、消化道正常细菌的组成 细菌在人的消化道中形成一个庞大复杂的生态系统，结肠中细菌可达400500种之多，胃内正常菌群较少，见表。,消化道正常菌群：,成人，目前认为主要的四种肠道菌正常值 （每克大便
2、含菌数）： 大肠杆菌106108、 肠球菌1058、 拟杆菌1081010、 乳酸杆菌1081010。,（一） 胃内正常菌群： 胃内细菌含量通常小于103/ml菌落形成单位（CFU）主要是相对耐酸的菌群，其中G+需氧菌占优势，常见的为链球菌、葡萄球菌、乳杆菌、直菌和少量厌氧菌pH45 仅耐酸的乳酸杆菌和链球菌能生存pH5 口腔及粪便中见到的细菌也能分离到胃内菌群处于动态变化中，受食物入胃的细菌、胃排空过程的影响。,（二） 小肠内正常菌群：细菌较结肠少：胃酸和胆汁酸的灭菌作用 小肠蠕动的清扫作用 IgA（黏膜分泌）及黏液的杀菌作用上段小肠细菌少，下段小肠明显增加,（三） 大肠内正常菌群： 不同部
3、位的细菌含量不同，但严格区分困难。 通过回盲瓣，肠道菌群发生极其显著的变化，细菌浓度急剧增加100万倍，达到10111012； 回盲瓣以前G+细菌占优势， 以后G-细菌占优势 大肠菌群的优势菌为拟杆菌、双歧杆菌、真杆菌、厌氧性球菌和梭状芽孢杆菌 人体每天大便量约150克湿重，细菌占45克（干重约9克）,二、肠道菌群的生理作用（一） 对小肠结构的影响： 无菌动物盲肠肿大。因为一些化合物不能被肠道菌群降解，引起渗透压的改变，出现水潴留所致。其中特别是梭状芽孢杆菌和拟杆菌的定植。 无菌动物的肠黏膜变薄，绒毛纤细，隐窝浅，黏膜表面积减少，重量变轻和再生能力显著减弱。如将无菌动物暴露于肠道菌群，则黏膜萎
4、缩情况可很快恢复正常。,1、 物质代谢作用：参与食物的消化吸收过程（1）可使碳水化合物及内源性糖蛋白发酵，产生可被结肠吸收 的短链脂肪酸。（2）双歧杆菌分泌多种酶，将不溶性蛋白、脂肪和糖变为可溶而吸收，双歧杆菌能产酸，使PH降低，有利于钙和维生素D吸收。（3）结肠中产甲烷菌，减少肠道气体。（4）分解蛋白质和尿素产生氨。,（二） 肠道菌群与人体营养,2、 合成维生素双歧杆菌：产生维生素B1、D1、B2、B6、B12、 烟酸、叶酸等大肠杆菌：产生维生素B1，还合成维生素K乳链球菌：产生维生素C,3、 性激素作用 某些抗生素（如四环素、利福平、氯霉素、呋喃西林）消灭了能与雌激素结合的肠道菌群，致血中
5、雌激素下降，促使排卵和妊娠，避孕失败。 肠道菌群参与性激素的肠肝循环。当肝脏病变，肠道病变或口服某些干扰肠道正常菌群的抗生素将会影响这一正常机制。,（三）防御机制1、 直接作用生物拮抗作用 肠道正常菌群中专性厌氧菌占主导，数量超过G-菌100010000倍，它在肠道内定植性，繁殖优势及排他性，限制了致病作用的肠道生物及其毒素与黏膜上皮接触。如母乳喂养儿肠道中双歧杆菌占90%，它对条件致病菌如大肠杆菌、变形杆菌和葡萄球菌、痢疾杆菌、沙门菌属均有强烈拮抗作用而不易患病。,2、 间接作用免疫机能 肠道正常菌群一方面作为与宿主终生相伴的抗原库，刺激免疫系统，使宿主对病原性微生物保持一定程度的免疫力；另
6、一方面促进宿主免疫器官的发育成熟，产生免疫及清除功能。,大肠杆菌和双歧杆菌的免疫激活作用最强，微量大肠杆菌毒素使机体产生抗毒素抗体，能抵抗各种细菌产生的肠毒素，如志贺氏菌、霍乱弧菌或产气荚膜杆菌等，双歧杆菌能促进sIgA的产生，并诱导IL-1、IL-4、IL-5的产生。,1 柳氮磺胺吡啶（SASP）在肠道细菌作用下转化为具有抗溃疡性结肠炎活性的磺胺吡啶和5-对氨基水杨酸； 2 使从胆汁分泌的氯霉素或地高辛脱结合，有利于药物的再吸收和肝肠循环；,（四） 参与药物代谢作用,3、使地高辛转化成失活的还原性代谢产物，降低治疗作用；4、左旋多巴转化为多巴胺，不能通过血脑屏障，导致治疗帕金森综合征疗效不佳
7、。,（一） 促进作用 食物中硝酸盐，经大肠杆菌产生的硝酸盐还原酶作用形成亚硝酸盐，在经结肠多种细菌作用及胺化合成亚硝酸胺而致癌。 无菌动物中几乎不发生结肠癌。 产甲烷菌与结肠癌关系密切，结肠癌患者较正常人产甲烷菌多，健康人为25%，结肠癌为50%，结肠癌肿切除后产甲烷菌显著减少。,三、肠道菌群与癌症,（二） 抑癌作用 双歧杆菌具有明显的抗肿瘤作用。 大肠杆菌也有一定的抗癌作用。 这些菌主要通过诱导和激活肿瘤杀伤细胞，提高机体抗肿瘤能力，或者降解食物中的亚硝酸胺为胺和亚硝酸盐，从而消除其致癌性；此外，还可能与提高机体的抗变异原活性有关，间接抑制癌的发生。,（一） 急慢性腹泻与菌群失调 各种原因的
8、腹泻可导致肠道菌群失调，反之肠道菌群失调也可引起腹泻。正常情况下肠道菌群可抑制致病菌在肠道的繁殖，其中，双歧杆菌、拟杆菌和非致病性大肠杆菌起着重要的作用。,四、肠道菌群失调,1、 急性腹泻、肠炎、痢疾时肠道菌群严重比例失调，常住菌明显减少。 如厌氧菌群中的双歧杆菌、拟杆菌、乳酸杆菌明显减少，肠球菌亦减少，而需氧菌相对增加。其原因为：肠道蠕动过快，再加上肠上皮细胞分泌增加，使微生物相互作用的时间变短。肠道正常菌群数量减少，抗定植能力下降，从而使外籍菌群和肠道非优势细菌增加。,2、 非特异性腹泻与肠道机会性细菌感染有关 如旅游者腹泻、婴儿断奶性腹泻以及抗生素相关性腹泻，由于机体暴露在完全不同的环境
9、、气候、食物下，或抗生素的选择使肠道菌群失调，从而导致条件致病菌感染发病。,3、 慢性腹泻原因相对较复杂 常见的有慢性菌痢，肠道易激综合征、急性菌痢后腹泻、吸收不良综合征等。慢性腹泻患者肠道中拟杆菌、双歧杆菌、肠球菌，肠道杆菌数量显著减少，而真杆菌、韦荣球菌、产气荚膜杆菌显著增多。 慢性腹泻与肠道菌群失调互为因果。,（二） 抗生素相关性腹泻和结肠炎 1893年Finney首次报告假膜性肠炎。1977年以后研究证明，抗生素使用后导致肠道难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生大量毒素A（肠毒素），毒素B（细胞毒素）等，轻症仅有腹泻，肠黏膜病理变化不明显，称为抗生素相关性腹泻；重症伴有全身症状，结直肠出现特
10、征病理改变，称为抗生素相关性结肠炎或抗生素相关性假膜性结肠炎。,（三） 小肠细菌过渡生长 又称为小肠污染综合征、小肠淤滞综合征或盲襻综合征。由于小肠细菌过渡孳生而表现为营养吸收不良、脂肪泻或腹胀。1、 病因（1） 小肠淤滞：由于外科手术（Billroth）造成盲襻或再循环；梗阻（Crohn病、淋巴瘤、肠结核、粘连，放射损伤）十二指肠多发憩室；硬皮病，特发性假性肠梗阻（2） 抑菌机制障碍：慢性萎缩性胃炎，强抑酸药物治疗溃疡病、胃手术后胃酸缺乏，以及免疫缺陷综合征。,（1） 脂肪泻 分泌在十二指肠胆汁中结合型胆酸在肠道细菌作用下转变或游离胆汁酸；肠腔中结合型胆酸缺乏使脂肪不易形成微胶粒，影响脂肪的
11、吸收；此外，细菌过渡生长，也影响脂肪的吸收。（2） 维生素缺乏 细菌过渡生长，争夺膳食中的维生素B12，病人发生维生素B12缺乏，致大细胞性贫血；此外，引起维生素A和胡萝卜素缺乏，致夜盲症。（3） 碳水化合物吸收不良 一方面小肠细菌分解和发酵碳水化合物，使之消耗增加；另一方面导致肠细胞消化与吸收碳水化合物能力下降。,2、 发病机制,（4） 低蛋白血症 细菌对蛋白质的脱氨作用及游离胆汁酸抑制小肠氨基酸的吸收；加之肠黏膜细胞的损伤亦使吸收氨基酸和肽的能力降低。（5） 水电解质紊乱 游离胆汁酸和细菌代谢产物，如乙醇、短链脂肪酸外毒素等引起水电解质的丢失；另外，游离胆汁酸和羟基脂肪酸到达结肠后，可促进
12、结肠分泌，加重水、电解质的丢失。,（一） 微生态制剂的定义 一切能促进正常微生物群生长繁殖，并产生一定的生态效应的这类制剂成为微生态制剂。 微生态制剂，广义地说既包括正常微生态成员，尤其是优势种群在内的活的生物制剂，还应包括一切能促进正常微生物生长、繁殖，尤其是调整和恢复群落、优势种群的物质，也就是说这些物质可以是活的生物制剂，也可以是非生命的有机或无机化合物。,五、微生态制剂的临床应用,（二） 微生态制剂的种类微生态制剂可以分为益生菌、益生元和合生元三类 益生元是促进益生菌生长的物质， 合生元是益生菌再加上益生元的制剂，我们医院的培菲康、金双岐是合生元制剂。,（三） 微生态制剂的作用机制 微
13、生态制剂在日本80年代中期已有26种之多，在西方也有一些微生态制剂，且数量品种在不断增加。 在我国，1990年上海信谊药厂研制的双歧三联活菌胶囊（培菲康）为我国第一家微生态制剂。1、 调整微生态失调 如双歧杆菌和乳酸杆菌制剂口服后，在肠内繁殖，产生大量的乳酸和醋酸促进肠蠕动改善通便；同时对外袭菌有抑制作用，可消除肠道感染或腹泻。,双歧杆菌可产生大量挥发性脂肪酸，对需氧菌的过度繁殖有抑制作用；乳酸杆菌和双歧杆菌均可抑制肠道腐败菌和产生尿素酸的细菌，减少内毒素和尿素酶的含量，降低血氨，从而治疗肝昏迷。使用双歧杆菌和乳酸杆菌，对老年病的防治有益，梅奇尼可夫曾提出一个古老命题；即饮酸牛奶可延年益寿，支
14、持的依据愈来愈多。,2、 生物拮抗 微生态制剂具有定植性、排他性及繁殖性。 微生态制剂中的活菌可以成为微群落中的一员，对非自然的微生物发生拮抗作用。如乳酸杆菌可黏附于肠道细胞上起占位性竞争作用，防止致病菌的定居。同时还争夺营养，其代谢产物（脂肪酸）产生抗生素和细菌素的作用。 肠道菌群对痢疾杆菌拮抗能力按顺序为大肠杆菌、脆弱类杆菌、粪链球菌及分叉杆菌；此外，大肠杆菌对鼠伤寒沙门菌也有拮抗作用。,3、代谢作用 微生态制剂的代谢产物如乳酸、醋酸及其他有机酸等，改善生化和物理环境，从而有别于保持生态平衡。如乳酸杆菌可产生天然抗生素、嗜酸菌素、乳糖菌素；链球菌可产生乳酸链球菌肽，生成过氧化氢，起杀菌作用
15、。,（1） 特异性免疫抗毒素 兼性需氧的G-杆菌及G+球菌，在肠道内生长、繁殖、死亡和溶解过程，不断有内毒素释放，这些内毒素可作为抗原，刺激免疫系统，产生抗毒素，正常情况下，不会危害宿主，保持生态平衡。最近证明乳酸杆菌可刺激肠道局部免疫反应，双歧杆菌可刺激体液免疫反应。,4、 免疫作用,（2） 免疫激活作用促分裂因子 免疫激活作用是间接促进免疫反应的一种作用。 正常微生物群的某些成员有这种作用，主要是细菌或细胞壁刺激宿主免疫细胞，使其激活，产生促分裂因子，促进巨嗜细胞吞噬活力或作为佐剂而发挥作用。 国外，对厌氧菌棒状菌研究，对某些恶性或良性肿瘤有一定的治疗作用；还有用溶血性链球菌（OK-432
16、）和红奴卡放线菌作为抗肿瘤的免疫制剂。此外，双歧杆菌其死菌有明显的抗肿瘤活性。,（四） 滥用抗生素所产生的弊病1、 引起内源性感染症或二重感染症 抗生素的抑制或杀灭作用不问青红皂白，在抑杀致病微生物的同时，也抑杀了机体内的生理微生物，扰乱了微生态系中种群或群落间相互制约的格局，破坏了微生态平衡，造成共生菌或过路菌（主要是条件致病菌）过度繁殖和毒素的释放，极易引起内源性感染和二重感染症（如假膜性肠炎），致使疾病加剧或缠绵难愈。,2、 抗生素的抗菌谱越广，发生菌群失调和二重感染率愈高。 3、 愈用抗生素，致使耐药性细菌愈多。 所以，抗生素的弊端，提醒人们对微生态平衡的重视和研究。以微生态防治，克服抗生素的弊端。,微生态制剂的使用方兴未艾，临床医生应当了解，由于是生态制剂，其作用专性较差，应选择适应证应用，对制品的选择上应对其性能、质量、效果作充分了解。 凡有水电解质失衡，
