（优质医学）T细胞免疫应答

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1、T淋巴细胞介导的适应性 免疫应答 (Page 102),1,免疫应答的类型,固有免疫（先天性免疫、非特异性免疫） 长期种系发育、进化而成 适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫） 后天接受抗原刺激产生, 根据效应机制又分为: B细胞介导的体液免疫应答 T细胞介导的细胞免疫应答,2,当初始T细胞通过TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC)特异性结合后，在其他辅助因素作用下，活化、增殖、分化为效应T细胞，进而完成对抗原的清除，此过程即为T细胞介导的免疫应答，也叫细胞免疫应答。,3,分三个阶段： 1、T细胞特异性识别抗原阶段 2、T细胞活化、增殖和分化阶段 3、效应T细胞的产生及效应阶段

2、,主要内容,4,第一节 T细胞对抗原的识别,5,TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别:双识别,抗原肽,MHC分子,6,TCR的MHC限制性识别,7,APC向T细胞提呈抗原的过程 外源性抗原通过MHC类分子抗原提呈途径将抗原提呈给CD4+T细胞识别。（分泌细胞因子） 内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋白及肿瘤细胞表达的肿瘤抗原）经MHC类分子抗原提呈途径将抗原特异性CD8T细胞识别。 （细胞毒作用）,8,T细胞对抗原的识别-APC与T细胞的相互作用,一、T细胞与APC的非特异性结合 二、T细胞与APC的特异性结合,9,一、T细胞与APC的非特异性结合 是T细胞与APC随机黏附结合的过程，本质

3、是T细胞上的黏附分子LFA-1、CD2与APC上的配体ICAM-1、LFA-3的结合，但是短暂和可逆的。,10,二、T细胞与APC的特异性结合 1、T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽的特异结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号。 2、LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强。 3、CD4、CD8分别与MHC-II 及MHC-I发生识别及结合。增强了TCR与MHC-抗原肽的亲和力。 4、多对共刺激分子（CostimulatoryMolecular）维持及加强了T细胞与APC之间的结合。,11,1、T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-

4、抗原肽的特异结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号。 2、LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强,12,免疫突触： 指在T细胞与APC的结合面上，形成以TCR-pMHC为中心，周围是一圈LFA-1-ICAM-1等黏附分子对，这个特殊的结构称为免疫突触（immunological synapse） 免疫突触不仅进一步增强T细胞与APC的结合，还引发细胞膜相关分子的一系列重要变化，促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化，从而引起T细胞的激活和效应作用的发挥。,13,14,免 疫 突 触,15,16,3、CD4、CD8分别与MHC-I

5、I 及MHC-I发生识别及结合。增强了TCR与MHC-抗原肽的亲和力。,17,4、多对共刺激分子（CostimulatoryMolecular）维持及加强了T细胞与APC之间的结合。,18,一、 T细胞的活化涉及的分子,（一）活化信号1 (抗原识别信号) （二）活化信号2 (协同刺激信号) （三）细胞因子(如IL-2等),第二节 T细胞的活化、增殖和分化,19,（一） T细胞活化的第一信号：(抗原识别信号) * 特异性识别:TCR-pMHCII/MHCI * 共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI * CD3传递特异性抗原识别信号，使得T细胞初步活化。,20,（二） T细胞活化的第二信

6、号 APC及T 细胞上的多对共刺激分子如B7-CD28等相互作用产生第二信号。T细胞完全活化。（表达多中细胞因子和细胞因子受体） T细胞在接受第一信号的刺激后，若缺乏第二信号的作用，非但不被激活，反而会导致细胞失能。,21,22,23,（三）细胞因子促使T细胞充分活化 T细胞完全活化后还需要多种细胞因子才能增殖分化。 IL-2对T细胞的增殖至关重要。 如果缺乏细胞因子，活化的T细胞不能增殖分化，导致活化后凋亡。,24,二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因,25,1）PLC- 活化途径 2）MAP 激酶活化途径 转录因子NFAT、NF-B、AP-l等转入细胞核内，促使靶基因开始转录。 T细胞活化

7、信号的靶基因： 涉及细胞活化、增殖及分化的基因。如多种细胞因子及其受体等。 其中IL-2作为T细胞自分泌生长因子，其基因的转录对于T细胞的活化是必需的,26,三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,被特异性抗原活化的T细胞进入有丝分 裂而大量增殖，并进一步在细胞因子 作用下分化成为效应细胞，发挥效应 作用。 IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要 的细胞因子 IL-2R表达： 静止T细胞：中等亲和力受体， 活化T细胞：高亲和力受体， 因此IL-2选择性地促进经抗原活化的T细 胞增殖。,27,T细胞的增殖,28,1、CD4+T细胞的分化,IL-2+IL-2R,Treg,Th1,Th2,TGF- I

8、L-2,IL-21、IL-6,Tfh,IL-1（人）、IL-6,Th17,29,Th细胞依赖性 常见于低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞。需APC及CD4+Th1的辅助。 Th细胞非依赖性 高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需 APC、CD4+T协助即可活化并增殖分化为CTL。,2、CD8+T细胞的增殖分化,30,CD8+CTL 间接激活机制（1）,CD8+CTL 间接激活机制（1）,* 信号1作用的CD8T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。,Th细胞依赖性的,31,CD8+CTL 直接激活机制,* 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2

9、，激活 CD8T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。,Th细胞非依赖性的,32,第三节 T细胞的免疫效应与转归,介导特异性免疫效应的T细胞,Th细胞,CTL细胞,Th1 Th2 Th17 Tfh,抑制或清除,记忆,33,一、Th细胞的免疫效应 (一)Th1细胞的效应 主要有两种效应： 1）通过直接接触诱导CTL分化 2）通过释放细胞因子募集和活化单核/巨噬细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称单个核细胞为主的炎症反应或迟发型炎症反应。,34,1、Th1细胞对巨噬细胞的作用 Th1细胞在宿主抗胞内病原体感染中起重要作用。Th1可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而对胞内寄生病原

10、体加以清除。 激活巨噬细胞： Th1细胞通过产生的IFN-等细胞因子，表面的CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，向巨噬细胞提供激活信号。激活的巨噬细胞进一步促进Th1效应。 诱生并募集巨噬细胞： Th1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；TNF-、LT和MCP-1等，可分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进单核细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮细胞，继而穿越血管壁趋化到局部组织。,35,2、Th1细胞对淋巴细胞的作用 分泌产生IL-2，促Th1、Th2、CTL和NK细胞增殖。IFN- 还可促B细胞产生具有调理作用的抗体IgG2a，增强巨噬细胞对病原体的吞噬。 3、T

11、h1对中性粒细胞的作用 产生的LT、TNF-可活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。,36,（二）Th2细胞的效应 1、辅助体液免疫应答 如IL-4、5、10、13等。 2、参与超敏反应性炎症 Th2分泌的CK 可激活肥大细胞、嗜碱和嗜酸粒细 胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。,37,（三）Th17细胞的生物学活性,Th17细胞分泌IL-17、IL-22、IL-21，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子： 分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞； 分泌G-CSF和GM-CSF等集落刺激因子，并可刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞； 分泌I

12、L-1、IL-6、TNF-和PGE2等诱导局部炎症反应。 因此，Th17参与了炎症反应、感染性疾病以及身免疫性疾病的发生。,38,（四）Tfh的效应,分泌IL-21，并通过表达CD40L和ICOS与B细胞的CD40和ICOSL相互作用，辅助B细胞在生发中心的存活、增殖、分化为浆细胞产生抗体、抗体类别转换、抗体亲和力的成熟。,39,（一）CTL杀伤靶细胞的过程 1、效-靶细胞的结合阶段： -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 2、CTL的极化： TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布 3、致死性攻

13、击：,二、CTL细胞的效应,40,Interaction of T cells with their targets,41,CTL连续杀伤靶细胞,CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性,42,（二）CTL杀伤靶细胞的机制（途径） 1、穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素(perforin) 靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡 2、死亡受体途径 FasL /Fas和TNF/TNFRI，通过激活胞内胱天蛋白酶参与的细胞途径，介导靶细胞凋亡。,43,脱颗粒机制:释放穿孔素,44,CTL杀伤靶细胞的机制,45,Antigen SpecificT Cells Direct Eff

14、ector Molecule Release To The Cell Affected,46,47,三、特异性细胞免疫应答的生物学意义,1、抗感染：胞内菌 2、抗肿瘤：CTL、细胞因子的作用 3、免疫病理作用：迟发型超敏反应、移植排斥、自身免疫病,48,四、活化T细胞的转归,一、效应T细胞的抑制或清除 1、Treg的免疫抑制作用：在应答晚期可被诱导产生，抑制免疫应答 2、活化诱导的细胞死亡（AICD） 活化T细胞表达Fas增加，与多种细胞表达 的FasL结合，启动凋亡信号，诱导凋亡。 凋亡的T细胞被巨噬细胞清除。,49,1、记忆性T细胞（Memory T Cell，Tm）：对特异性抗原有记忆能

15、力的长寿细胞。在再次遇到抗原时，这类细胞可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。一般认为由效应细胞分化而来，机制不清。 2、Tm的作用特点： Naive T Cell Memory T Cell 表型 CD45RA+、CD45RO- CD45RA-、CD45RO+ 需抗原浓度 较高 较低 协同刺激分子依赖 较高 较低 分泌细胞因子 较少 较高 细胞因子敏感性 较低 较高,（二）记忆性T细胞的形成和作用,50,3、CD8+记忆T细胞： （1）CD8+Tm的产生无需T细胞分泌的细胞因子参与；（2）CD8+Tm的维持无需抗原持续刺激和B细胞参与，亦无需Th辅助，但有赖于与MHC类分子的接触，可能需要T细胞CD28与CD80和CD86结合所产生的共刺激信号持续存在；（3）IFN-及IL-15等细胞因子在维持CD8+Tm中发挥重要作用。,51,Summary：,52,要求,T细胞对抗原的识别（MHC限制性），T 细 胞活化的信号要求（双信号刺激）； 效应性T细胞的应答效应（Th、CTL）,53,