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1、基层医院如何做临床试验 潜台词：产出论文 申请科研经费 申报科研成果,1,1、个案报告 2、系列病例报告 3、述评、专题笔谈 4、回顾性病例分析 5、回顾性病例对照研究 6、前瞻性研究 7、前瞻性随机双盲对照研究 8、荟萃分析及系统评价,医学论文基本类型,2,中药泡脚能防治猪流感 ？ 搞笑？ 真有其事 ？,3,4,5,什么是临床试验？ 以病人为对象 验证临床干预措施 疗效和安全性的研究,6,医学科研分类 实验研究 临床研究,回顾性研究 前瞻性研究,7,回顾性研究 省时、省事、省力 但事先没有进行严格的设计 资料收集的完整性和准确度较差 难免受人为主观因素和非试验因素干扰 容易产生系统误差（er
2、ror）和偏倚（bias） 结论可信度受质疑,8,前瞻性研究 前瞻性无对照研究 前瞻性对照研究 前瞻性随机对照研究（RCT) 前瞻性随机对照盲法研究 多中心前瞻性随机对照盲法研究,9,全国10大城市16间教学医院,多中心 前瞻性 单臂临床试验,高危胃肠间质瘤手术切除后 格列卫辅助治疗的疗效和安全性研究,10,低氮低热卡肠外营养对术后病人临床结局的影响 多中心随机对照研究,11,循证医学大行其道 前瞻性和随机化临床研究 成为医学文献的排头兵,12,1.荟萃分析和系统评价 2.多中心随机双盲对照研究,证据水平等级,病例总结报告,13,临床证据种类和推荐等级指引（美国）,14,20032007年，在
3、影响因子（IF）最高的综合性临床医学 及外科学期刊上发表的Meta分析及系统评价论文数,15,杂志中具有优先发表权 论文排在论著栏目的首位 项目科研经费申请优先资助权 已被用于评价治疗效果的金标准 “指南(Guideline)” 列为高级别证据和高强度推荐 成果申报有加分效能,RCT 相关产品（论文、经费和成果）的地位,16,17,C W Wu et at. Lancet Oncol 2006; 7: 30915,From Oct 7, 1993 to Aug 12, 1999,18,George D Demetri, et al. Lancet 2006; 368:1329-38,This
4、study is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT00075218.,19,Lancet 2009；373：1097104,20,21,22,前瞻性随机对照研究 事先严格设计试验方案 随机化分组，任何受试者 均有可能分在试验组或对照组 RCT采用盲法（blind method） （单盲、双盲甚至三盲法），处理心理因素干扰， 开盲后分析总结，减少偏倚 事先确定随访时间和项目，保证资料公正客观 质量控制保证结论的科学性 多中心RCT可使样本量大大增加，代表性增强,23,临床科研的组织 请教： 训练有素的研究者 统计学家 熟悉临床研究程序 选好
5、课题（可行性和实用性） 通读相关文献（了解动态） 确定研究方案,24,方案：应包括 假设 文献综述 研究设计 病例的纳入(inclusion)和排除(exclusion)标准 治疗或干预的方法 样本量 随机化分组 终点（主要和次要）指标 资料收集 结果统计分析方法 开题报告 向属地医学伦理道德委员会报批 建立数据库,25,随机化原则 随机化数字表 计算机软件 平衡各组的主要干预措施以外的因素 随机化原则很重要的一点是要使研究参与者 无法预先知道每一个病人的组别 强干扰、难以被随机化所平衡 则应考虑剔除存在这项因素的病人 例如：免疫力低下的病人有使感染增加的危险,26,盲法 双盲 单盲 非盲 如
6、条件许可，应尽可能采用双盲试验,27,安慰剂：完全一致 剂型 外观 气味 不含有任何有效成份 双模拟技术 胶囊技术 药物编盲与盲底保存 应急信件与紧急揭盲,真,假,真,假,假,假,试验剂,安慰剂,试验剂,安慰剂,28,盲法原则应自始至终地贯彻于整个试验之中 即“保持盲态” 随机数产生 试验用药物编码 受试者入组用药 试验结果记录和评价 试验过程监查 数据管理直至统计分析 盲底泄露 并影响了该试验结果的客观性 则该试验将被视作无效,29,伦理道德问题 病人有权选择是否参加 必须征得病人同意 签署知情同意书 对照试验治疗方法对病人都可行 必须避免受试者受伤害或增加危险度 否则，恳求病人参加试验都是
7、不道德的,30,知情同意,书面和口头说明： 临床试验涉及的研究内容 试验目的 受试者参与的持续时间 参与的受试者的数目 试验中采取的治疗方式 (备选治疗) 受试者的职责 任何试验相关的内容 风险或不便之处(胚胎、胎儿或婴儿护理) 期望的益处,31,知情同意,书面和口头说明： 自愿参加 任何时候都可以退出，无需给出理由 参与报酬/费用补偿,32,申请书 试验方案/修正案 书面的知情同意书 给受试者的书面信息 研究者手册 现有的安全性资料 研究者当前简历 广告 (如果有的话) 关于给受试者付费和补偿的资料,机构审查委员会/独立伦理委员会 (IRB/IEC),33,随访工作 必须想尽办法控制失访率
8、一般说来，失访率不应高于20%,34,循证医学大行其道 对基层医院未必是坏消息 挑战与机遇并存,35,基层医院环境特点 1、人才 多面手多，专才相对少 2、设施：基本设施多，高精尖相对少 3、疾病：常见病多，疑难复杂病相对少 4、经费：相对紧缺 5、论文：难度较高,36,面对现实 开动脑筋 扬长避短,就地取材 因地制宜 知难而进,37,构思：实用性 可行性 病种选择 解决什么问题 如何解决问题,38,普外科为例,39,收治病种 四大急腹症 1、急性阑尾炎（印象中数量排第一） 2、肠梗阻 3、消化性溃疡穿孔 4、胆道感染 腹壁疝 痔,40,研究背景,容奇医院 2008年 收治急性阑尾炎 资料,4
9、1,42,43,44,45,46,47,48,检索词：急性阑尾炎（Acute Appendicitis) 检索范围：随机性对照研究 检索文献发现： 随机对照研究论文类型： 1、手术与非手术随机对照 2、开腹与腹腔镜随机对照 3、抗生素之间随机对照 4、影像学诊断准确性随机对照 随机性对照研究均不太多 大家均有机会,49,确定研究题目及研究方法 阑尾切除和抗生素治疗急性阑尾炎 前瞻性随机对照研究方案,50,研究背景 研究目的 3.研究设计 试验总体计划 4. 病人选择（纳入、排除标准） 5. 病人分组及治疗方案 6. 疗效及安全性评估 7. 统计方法及质量控制 8. 随访计划 9. 研究进程安排
10、,研究方案,51,1、研究方案（Protocol) 2、伦理委员会审批文件 3、研究者手册 4、个案病例报告表（CRF) 5、知情同意书（informed consent ) (1式3分） 6、建立数据库（方便统计分析）,52,阑尾切除和抗生素治疗急性阑尾炎 前瞻性随机对照研究,53,研究目的 基层医院 比较阑尾切除术和抗生素 治疗急性阑尾炎的 疗效差别,54,单中心、前瞻性随机性对照研究 随机分为2组，即手术组和非手术组 手术组： 开腹或腹腔镜阑尾切除术 非手术组 2天的3代头孢iv （？厂家产品，原则上不换药） -10天口服抗生素 （？厂家产品，原则上不换药） 入院24小时症状体征无改善者
11、中转手术治疗,试验设计,55,住院期间记录内容 体温 白细胞计数 体征 C反应蛋白 非手术组中转手术与否 住院日 病理检查结果,阑尾炎类别 正常阑尾 其他诊断等,56,出院后疗效评估时间 1周 6周 1年,57,评估指标 疼痛程度 并发症 不能上班的天数 复发率 非手术组后手术率,58,纳入标准 急性阑尾炎入院有手术指征无手术禁忌症病例 年龄范围：15-85岁 男女不分,59,排除标准 怀疑或明确为穿孔性阑尾炎 阑尾包块或脓肿形成 不适宜或耐受手术患者 (严重基础病、全身情况差、重要器官功能不全) 不愿意参加试验 怀孕期急性阑尾炎 C反应蛋白10 mg/l 对抗生素过敏者,60,统计处理 随机
12、分组 Chi-square test Fishers exact test Students t-test,61,信封法随机分配病人 伦理委员会批准 知情同意书一式3份 CRF表 赠药？,62,两组基线情况有无差别？ 年龄 性别 阑尾炎分类 就诊距发病时间,63,两组疗效有无差别？ 治愈率 复发率（手术组为0，非手术组？） 再（后）手术率,64,两组安全性有无差别？ 并发症率 死亡率,65,两组手术率有无差别？ （手术组手术率 100） 非手术组 后手术率 越接近100，越显无效 后手术率 越接近0，越显有效 不可能100，也不可能 0% 最后的百分数是 0%, 100% 有无意义？,66,6
13、7,68,69,70,研究目的 研究设计 研究单位,71,目的,研究和评价低氮低热量肠外营养 对胃肠肿瘤病人手术后临床结局的影响,72,多中心、大样本、前瞻性随机对照研究 主要研究者坐在单位伦理委员会批准 国际注册, NCT00247338 患者签注知情同意书 督查员监察 统计专家全过程介入,73,纳入标准,胃结直肠切除需肠外营养病人 营养筛查评分小于3分 年龄：18 - 80 体重范围： 45-56kg 或 60-75 kg,74,1、妊娠或哺乳妇女 2、输液禁忌症 3、肠外肠内营养剂过敏 4、7天内化疗 5、不稳定的心绞痛 6、糖尿病需要口服降糖药,排除标准,7、脂肪代谢异常 8、肾功能异
14、常 9、 肝功能异常 10、未控制的内分泌疾病 11、输血超过800ml 12、生命体征不稳定,75,热卡 (Kcal/kg/d),18(16-20),0.10 (0.09-0.11),氮 (g/kg/d),120 患者,30(28-32),0.2(0.19-0.21),随机,低 (Kabiven FK，Germany),标准(3L bag),试验设计,60 例, 对照组,60 例, 试验组,6天,76,周围静脉: 首选 中心静脉 (PICC): 候选 输注时间: 18-20h 使用输液泵输注,肠外营养输注,77,泌尿系 肺 切口,主要终点指标,感染性并发症 总并发症 死亡率 住院日 费用,78,血糖 肝功能 血脂,次要终点指标,79,住院日,80,并发症及不良事件,81,费用（ PP人群）,82,83,降低下列症候群发生率 1. 感染性并发症 2. 高糖血症 3. 输注性静脉炎 4. 全身炎症综合征,结论,84,方便和安全 减缓脂肪乳的速率 卡文为等渗液可经周围静脉输注 节约费用,3腔袋优点,减少输液管 减少输液泵 减少人力资源,85,
