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1、他汀类药物,1,他汀类药物概述,动脉粥样硬化性心脏病是人类，特别是中年以后 常见心血管病，血脂异常是动脉粥样硬化最重要的 发病因素，他汀类药物是目前使用比较广泛的一类 调脂药物。 目前国内现有他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀 以及匹伐他汀。,2,他汀类药物药理作用,他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）还原酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、
2、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。,3,常见他汀类药物的异同点比较,1.药动学 结构特点,4,常见他汀类药物的异同点比较,1.药动学 结构特点,5,常见他汀类药物的异同点比较,1.药动学结构特点,水溶性他汀,水溶性他汀有两种药物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，与脂溶性他汀相比， 水溶性他汀对肾上腺、性腺、心脏、大脑等部位的胆固醇合成影响极低， 仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇的合成，因此，既有效的降低了血清胆 固醇的水平，又避免了对肝外组织的不利影响，防止相关不良反应的发生。,脂溶性他汀,西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的环链上都是甲基，因此具有
3、高度亲 脂性。脂溶性他汀能够穿过全身各组织细胞的脂质层，对所有细胞发挥 抑制胆固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明显高于水溶性他汀。,普伐他汀与其它他汀类药物不同，其开环的环状部分含有一个羟基， 因而成为亲水性HMG-CoA还原酶抑制剂。,6,常见他汀类药物的异同点比较,1.药动学结构特点,脂水双溶他汀,阿托伐他汀是由共价连接三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。,西立伐他汀的撤市后，美国FDA对辛伐他汀的肌肉安全性提出警告， 使人们认为，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性问题。但脂溶性的阿 托伐他汀有较好的肌肉安全性，这与其独特的分子结构有关。阿托 伐他汀的苯环结构在CYP450酶的作用下发生羟
4、基化生成的邻/对位 羟基活性代谢产物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡， 减少了脂溶性他汀细胞膜相关的肌肉安全性问题。,7,2. 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）幅度特点,根据循证医学的证据，LDL-C 是调脂治疗的首要目标，多项随机 双盲一级和二级预防临床试验表明，他汀类药物能够有效降低 LDL-C 水平，随着 LDL-C 水平幅度降得越低，药物疗效越好， 心血管事件发生率越低。,对于稳定性冠心病患者 LDL-C 的目标值2.6 mmol/L（100 mg/dl）。 对于极高危患者（确诊冠心病合并糖尿病或急性冠状动脉综合征）， 治疗目标 LDL-C1.8 mmol/L（70 m
5、g/dl）。,8,注：高强度：他汀类每日剂量降低 LDL-C 50%； 中等强度：他汀类每日剂量降低 LDL-C：30%50%； 低强度：他汀类每日剂量降低 LDL-C30%。,9,3. 他汀类与其它药物的相互作用,他汀类与氯吡格雷的相互作用,氯吡格雷在肝脏经 CYP2C19 及 CYP3A4 代谢为活性产物后，才能 发挥抗血小板活性。但临床上没有观察到这种作用对预后的影响。 因此两药可以联用。另外，有研究表明，氯吡格雷和他汀类药物 联用对非 ST 段抬高心肌梗死者可产生有益的协同作用。,10,他汀类与华法林的相互作用,华法林主要由 CYP2C9、CYP3A4 和 CYP1A2 代谢，可能与他
6、 汀类药物发生相互作用。因此他汀类药物与华法林联用时，应适 时监测患者的国际标准化比值（INR），相应调整药物。相对来 说，氟伐他汀与华法林相互作用最大，应避免联用。,11,他汀类与钙拮抗剂的相互作用,非二氢吡啶类钙拮抗药地尔硫卓和维拉帕米是 CYP3A4 抑制剂，但目前研究认为两者合用较为 安全。但建议服用氨氯地平的患者，一天服用辛 伐他汀的量不得超过 20 mg。,12,他汀类与抗抑郁药的相互作用,氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制 CYP3A4 酶。 如必须应用抗抑郁药，可选择不抑制 CYP3A4 通路的帕 罗西汀或文拉法辛。或者选用不经 CYP3A4 代谢的他汀 类（氟伐他汀、瑞舒
7、伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀）。,13,他汀类与胺碘酮的相互作用,胺碘酮是 CYP3A4 的强抑制剂。服用胺碘酮时， 如果必须应用他汀类药物，可选择普伐他汀或 瑞舒伐他汀。,14,他汀类与贝特类药物的相互作用,他汀类药物可有效降低低密度脂蛋白水平， 而贝特类药物 可降低甘油三酯水平， 提高高密度脂蛋白水平。但两类药物 均可致肌病发生，联用可能导致该不良反应叠加，故需谨慎联用。,不建议吉非贝齐与他汀类联用，因为联用可导致肌病风险大 大增加。非诺贝特可与他汀类联用，若需联用，他汀类优选 普伐他汀。,另外，若联用，贝特类药物应在早晨给予，他汀类药物应在晚上 给予，以减少峰剂量时的相互作用。2 种药物均
8、应从小剂量开始， 逐渐加量，并定期复查肝功能及血清肌酸激酶（K）。,15,他汀类与地高辛的相互作用,地高辛是 P-糖蛋白抑制剂，可能使他汀类血药浓度升高。且他 汀类药物也可能影响地高辛的代谢。两药联用时应监测地高辛血 浆浓度。,16,他汀类与环孢素的相互作用,环孢素使所有他汀类药物血浆浓度升高，在联用时选择氟伐他汀 和小剂量辛伐他汀相对较安全。,普伐他汀和氟伐他汀内源性肌肉毒性小。因此，对于在使用普伐 他汀或氟伐他汀以外的他汀类药物时发生他汀类药物相关性肌病 （除了横纹肌溶解）的患者，停药后一旦症状得到消退，可改用 普伐他汀或氟伐他汀中继续治疗 。,17,4. 他汀类的安全性,他汀相关肌肉 症
9、状（SAMS）,18,表 2 他汀相关毒性表型,19,横纹肌溶解,CK 比正常值上限高 10 倍，且没有其它原因导致的肌肉损伤。 更为权威的诊断标准为类似的CK升高以及肾功能损伤。然而， 他汀治疗期间，并不是所有的情况下CK显著升高都提示横纹 肌溶解，如一些没有接受他汀治疗的 CK 水平长期升高患者或 特发性高CK 血症患者。因此，他汀治疗前是否需要测定基线 CK 水平存在争议。,运动也能够显著增加CK水平。而他汀治疗能够放大运动引起 的CK升高。因此，他汀治疗患者表现有CK升高时，应当考 虑是否是运动引起的。,20,他汀类安全性评价专家共识2014年,21,临床处理,他汀类安全性评价专家共识
10、2014年,22,他汀与肝脏安全性,他汀类安全性评价专家共识2014年,23,他汀类安全性评价专家共识2014年,24,他汀类安全性评价专家共识2014年,25,他汀类安全性评价专家共识2014年,26,他汀与新发糖尿病,他汀类对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1， 他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。 如有患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降 糖药。,他汀类安全性评价专家共识2014年,27,他汀对神经系统的影响,机制： 可能与直接抑制 CNS 胆固醇合成或间接抑制参与认知功能的 物质有关，如抑制类异戊二烯生成、减少类异戊二烯发尼基焦 磷酸。同时，他汀类药物也能减轻神经炎症和淀粉样蛋白含 量。,他汀类安全性评价专家共识2014年,28,他汀类与肾脏损害,他汀类安全性评价专家共识2014年,29,他汀类药物安全性比较,普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀,Huseyin Naci et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2013,30,服用他汀药物的时间,肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。 而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。 夜间是人体胆固醇合成的高峰期,31,Thank You !,32,
