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1、药品生产过程控制,1,GMP对药品生产过程控制的基本要求,第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。,2,第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，
2、还应当标明生产工序。 第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。 第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。 第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。,GMP对药品生产过程控制的基本要求,3,第一百九十九条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品
3、生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。 第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。,GMP对药品生产过程控制的基本要求,4,SOP,生产过程控制的关键SOP,产品工艺规程管理规程,洁净区清洁卫生管理规程,生产记录的制定及使用管理规程,批记录管
4、理规程,生产计划管理规程,物料与产品标识管理规程,工艺验证管理规程,清洁验证管理规程,清场管理规程,防止污染、交叉污染以及混淆、差错管理规程,5,策略：根据对工艺的理解来决定采取的控制策略（至少包括关键工艺步骤与关键工艺参数）。至少要考虑：检查或检测的项目、频次与限度标准；检查或检测方法的快速性、准确性与可替代性（例如溶出度与含量均匀度）；特定的挑战性策略等（标准金属片挑战）；风险越大控制越严。产品特点（如倍量稀释法的使用；生物负载量控制） 时机：开始、中间与结束；将检查或检测前移（如片剂的含量测定放在压片后包装前进行）； 尽可能做到事前控制。采取自控技术； 重点：产品类别、制剂类型不同而不同
5、。产品风险越高控制越严。,生产过程控制的策略、时机和重点,6,片剂生产过程关键参数控制,7,片剂生产过程关键参数控制,8,铝塑包装关键工序的工艺质量控制,9,铝塑包装关键工序的工艺质量控制,10,第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： 在分隔的区域内生产不同品种的药品； 采用阶段性生产方式； 设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制； 应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险； 在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；,GMP之生产过程中防污染和交叉污染,11,采用经过验证或已知有效的清洁和去污
6、染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对物料直接接触的设备表面的残留物进行检测； 采用密闭系统生产； 干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置； 生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施； 液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成； 软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。,GMP之生产过程中防污染和交叉污染,12,13,对人员进行GMP基础知识培训、基础微生物学、人员卫生培训。 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。应严格按照相关的操作规程着装和进入洁净室。 定期
7、清洗和灭菌洁净服。 穿着洁净服要收好袖口和领口，洁净服的下摆不应露在外面。 帽子应能完全盖住头发并按照正确的方式佩戴口罩。 直接接触药品和设备表面时要带手套。,人,14,人,不留长指甲、不涂指甲、不化妆，不带首饰。在生产区不吃东西/喝水/吸烟和嚼口香糖。 对于直接接触药品和表面（和药品直接接触的）的人员，应定期体检。 在洁净区动作应轻。避免剧烈运动，以减少人的发尘量。 定期洗手和消毒（洗手：在进入生产区域前、去厕后、餐前餐后、抽烟后）。 在手消毒之前应先洗手，以去除会使消毒剂失活的有机物和蛋白质。只能用醇类物质作为手消毒剂。 洁净区的门应紧闭。,15,机,生产设备工具最好专用。每一操作间或生产
8、用设备、容器应与所生产产品一致，不得相互混用。 生产设备应便于彻底清洁。非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁。如反应釜、干燥箱或振动筛、制粒机、压片机等。 取样工具要专用，并严格按规定进行清洁消毒。 生产设备跨越两个洁净级别不同的区域时采取密封的隔断装置或其他防止交叉污染的措施。 厂房设备位置布局尽可能地能防止混药的发生,如设多个包装线,16,机,干燥设备的进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流装置； 生产高致敏性药品(如青霉素类)必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。生产-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设备和单独的空气净化系统。 设备所用的润滑剂、冷却剂等
9、不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。 生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。 必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测。,17,料,所有物料禁止直接裸露，要密闭放置。 盖桶分离的容器标签要贴在桶上。盖桶分离的容器在盖桶上要有对应一致的编号。 同一规格不同批号的物料要有明确的标识，以防混淆。特别是车间没有使用完退回到仓库的剩余物料。 物料标签要适当以防混淆。 挥发性物料应单独存放以避免污染其它物料。,18,料,应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放和使用，采
10、取措施防止交叉污染、混淆和差错。 进厂物料与现有的库存应有正确标识，经检验合格后才可予以放行，防止将物料混淆。 采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。 避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。,19,法,应制订防止生产过程中的污染和交叉污染的操作规程，定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 不能将不合格批与一个合格批混批。 防止取样过程中污染和交叉污染是非常重要的，特别是无菌或有害物料的取样。 在干燥物料或产品，尤其是高活性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。
11、每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。,20,法,生产期间所用的各种容器、主要设备及必要的操作室均应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。还要使用设备清洁状态标识。可采用不同的颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。 采用经过验证并已知效果的清洁方法对设备进行清洁。 必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测； 将复核工作贯穿于生产全过程。,21,法,要在分隔式的生区域内生产不同品种的药品；不同品种和规格的药品生产操作不得在同一生产操作间同时进行。采用阶段性生产方式并在适当清洁后生产不同品种的药品（制剂
12、） 有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施。 洁净服应有编号。,22,环,生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品。以防止由于区域不足而发生混药。 当一个生产区域或建筑同时生产多个产品时，应当建立严格的强制性程序并执行，以防止混药。 应防止尘埃的产生和扩散，洁净区与非洁净区之间，不同洁净区之间应保持正压控制，产尘房间应保持相对负压。产尘操作间(如干燥、产品取样、称量、混合等生产操作间)应保持相对负压，并采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。,23,环,要有单独的取样区域/取样间，实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染。 应
13、尽可能降低因空气循环使用，或未经处理及未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险。 产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应能最大限度避免产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于清洁、操作和维护。 设备的设计和布置应尽可能降低发生污染、交叉污染和差错的风险。,24,环,青霉素（专用厂房）和头孢类产品（专用净化空调）要使用专用设施可避免发生交叉污染。 生产过程中应防止原辅料或产品受到污染和交叉污染。物料、产品、设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而导致偶
14、发性的交叉污染。 在生产的每一阶段，应采用专室或层流保护，保护产品和物料免受微生物和其它污染，避免物料、容器及设备最终清洗或灭菌后二次污染。 设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应有压差控制。,25,第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。 第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。 第一百六十一条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记
15、录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。,GMP之批记录填写要求,26,缺少真实性（批记录不能体现整个生产过程）； 记录不清晰； 记录不原始（先将数据记录在小纸条上，废纸/废图谱上，手上，衣服上，后抄写） 提前做记录，事后做补记录（提前和后补都是做假）。签名不全、签名不清晰潦草； 笔误修改不规范； 签名不签日期； 填写不完整； 填写一致性（日期、时间、药品名称、计量单位、小数点保留数不一致）； 用笔不统一（可用钢笔、圆珠笔或签字笔）； 代签名（核对笔迹）和代写记录。,批记录填
16、写常见错误,27,批记录填写常见错误,不清晰，潦草,巴啦啦小魔仙 时光倒流,28,批记录填写常见错误,修改后不签名,我们不一样 生产的批次不一样,29,批记录填写常见错误,你猜是谁取的样品？,谁动了我的料？,30,没有书面的工艺规程； 工艺规程和批记录具有重大偏差或重要的计算错误。 生产与包装记录造假。 大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。 生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。 厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚有清洁不充分导致的异物。 虫害严重。 用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在。 伪造或篡改稳定性考察数据伪造检验报告。,生产与过程控制中常见缺陷,31,工艺规程的起草与审核人员不合格。 缺少关键生产步骤的验证研究/报告或不完整（缺少评估/批准） 生产工艺验证不充分。 工艺规程主要变更没有经过批准/没有记录。 生产期间违背生产操作指令的偏差没有记录，也没有经过质量部门批准。 生产过程中的收率异常没有经过调查。 在SOP中没有规定不同产品间
