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1、降尿酸药物的新认识,1,内容,2,HUA的治疗路径,高尿酸血症,痛风治疗路径,痛风症状/体征,CV危险因素或CV及代谢性疾病,SUA420mol/L(男) SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男） 360(女) SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导 + 降尿酸治疗,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,3,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象 开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位
2、：mg/dl,高尿酸血症伴有痛风， 开始治疗,血尿酸,4,尿酸持续达标促进痛风石溶解,将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。,Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008,5,内容,6,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇,非嘌呤类：非布司他,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）,新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,7,高尿酸血症的饮食治疗,荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090
3、mol/L。 2. 严格的饮食控制难以长期坚持。,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202; 2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。,8,别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂 于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物 相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,9,价格低廉，历史长 从“源头”控制尿酸 可用于肾结石、肾功能不全的患者 在西方，长期作为首选药物,
4、别嘌醇的特殊地位,10,别嘌呤醇作用机制,结构和嘌呤类似-非选择性抑制酶活性 影响其他嘌呤及嘧啶代谢。 导致不良反应较多，毒副作用比较大 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积, 从而产生药物毒性。,别嘌呤醇,起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d 每周可递增50100mg，一日最大量 600mg - Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d - Ccr15ml/min， 禁用,用法,11,轻者 固定性红斑型 麻疹样红斑型 荨麻疹型 玫瑰糠疹型,别嘌醇引起的皮疹,12,重者 重症多形红斑型（SJ
5、S） 大疱性表皮坏死松解型 （TEN） 剥脱性皮炎型,别嘌醇引起的皮疹,13,1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。 2.其代谢产物 6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。 3.达标率高、副作用少 4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。 5.该药可与别嘌呤醇或非布司他联合应用。 6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。,苯溴马隆,14,苯溴马隆的特点,15,1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量1.5 升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿 路结石； 2. 严重肾结石患者禁用 3. 血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除 率20ml/min时禁用；
6、 4.肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用； 5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的尿酸大量产生或过度排泄 时相对禁忌。,苯溴马隆应用中注意事项,苯溴马隆 作用部位,16,内容,17,2004年初在日本申请上市,2008年10月欧洲EMEA 上市,2009年2月美国FDA批准上市,2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。,非布司他,非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂,美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗,痛风性肾病的首选药物 高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药,18,欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择
7、,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变 非布司他40 mg对 80 mg 和120 mg 均有长效,Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.,2011年 EULAR指南建议：,19,美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,2012年 ACR指南建议：,推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗
8、法（ULT）药物,20,PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤 OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNA XO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸,作用机制,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 ,非布司他,不同于别嘌呤醇的、 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤合成过程,嘧啶合成过程,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,别嘌醇,非布司他,PNP:嘌呤核苷磷酸化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶,21,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有
9、强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,还原型XO,氧化型XO,黄嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),别嘌醇,(-),钼蝶呤中心自氧化,作用机制,22,药代动力学,吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果 分布：血浆蛋白结合率99.2 半衰期 ：58h 代谢：药物主要经肝脏代谢 排泄：非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于多途径排泄,23,别嘌呤醇,肝脏,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,
10、肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。,非布司他,肝脏,24,25,非布司他持久控制 血尿酸、痛风不再发作,非布司他 80mg或120mg/d时，93%患者维持UA6.0mg/dl 5年后痛风不再发作 大部分患者痛风结节溶解,Schumacher et al .2009,非布司他潜在的问题,心血管风险 在APEX和FACT试验获批之前，由于在非布司他80mg/120m
11、g组心血管不良事件的发生率增加，美国FDA要求CONFIRMS 试验 皮疹或超敏反应综合征 截至2010年5月，FDA报告共有11例非布司他所致超敏反应（2009年其出现在140,000个处方中） 肝酶升高 (5%),26,内容,27,结束语,1. 高尿酸血症目前已成为常见的代谢性疾病 2.高尿酸血症患者合并心脑血管疾病或危险因素或代谢性疾病时， 应在血尿酸420mol/L时，起始药物治疗 3.高尿酸血症合并心脑血管疾病或代谢性疾病的治疗目标为血尿酸360mol/L，痛风患者血尿酸应300mol/L 4.非布司他、别嘌呤醇均为治疗痛风的一线用药 5.别嘌呤醇超敏反应在中国汉族人群中的发生率高于欧美及日本人群 6.与别嘌呤醇相比，非布司他降尿酸作用更强、更安全 7.高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标,28,Thank you,29,
