（精品课件）抗菌药物临床的应用

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1、抗菌药物临床应用(antibacterial agents),1,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。,药物-人体-致病菌,2,抗菌素应用新理论 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物的药效动力学 (Pharmacodynamics,P

2、D) 三、抗生素PK/PD综合参数 四、PK/PD对抗菌药物给药方案的指导意义,3,抗菌药物的药动学与药效学,4,抗菌药物的药代动力学(PK) 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。,5,脂溶性物质可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收；小分子水溶性物质可自由通

3、过生物膜的膜孔而扩散吸收。 脂溶性或水溶性小分子药物易于透过毛细血管壁及细胞壁；非脂溶性药物透过的速度与其分子大小成反比。 影响药物分布的另一因素是药物与血浆蛋白结合的能力，保持自由（游离）状态的药物可以通过生物膜。,药物的吸收与分布,6,药代动力学（Pharmacokinetic，PK）,经典定义：是机体对药物的作用即药物体内过程。,Distribution,Oral ；Ingestion,Absorption,Blood,Excretion,Metabolism,IV,7,药效动力学（Pharmacodynamic,PD）,定义： 药物对机体的作用。着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物

4、对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。 主要参数： MIC、MBC、 MPC 、PAE、PALE等,8,血药浓度与疗效及毒性关系,9,抗菌药物的药效动力学(PD)参数 （抗菌药物合理用药技术平台) (PD反映药物作用于机体发挥药理作用的过程) 1.MIC .MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.MPC.MSW.SI 3.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,10,图 浓度-累积抑菌率曲线,累计抑菌百分率,11,最低抑菌浓度(min

5、imal inhibitory concentration,MIC) 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC) 防耐药浓度(mutant provention concentration,MPC)： 防耐药选择窗（mutant selection window,MSW）,12,Drlica在1999年提出抗菌药物的MPC的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。 MPC：即在接种菌量1010 CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。,13,耐药突变选择窗（mutant selection windo

6、w,MSW） 是指MIC与MPC之间的浓度范围。 突变选择指数（selection index,SI) 为MPC/MIC之比。SI越小，则抗菌药物抑制耐药突变菌株选择性富集扩增能力越强。,14,15,SBA或FBA,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,16,血药浓度-时间曲线下面积（AUC） AUC

7、/MIC=AUIC 抗菌素后效应（post antibiotic effect,PAE） 抗生素后促白细胞效应（PALE）,17,抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE),指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应，故又称持续效应（persistent effect）。 对G+菌，所有抗生素都有PAE。 对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长。,18,抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enha

8、ncement,PALE）,在一些抗菌药物作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。 有较长PAE的抗菌药倾向于显示较好的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）。,19,杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,20,杀菌曲线,21,过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关

9、注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,22,23,Right drug at the right dose for the right duration in the right disease. 针对诊断正确的疾病,选用正确的药物，确定正确的用药剂量和疗程,24,抗菌素优化治疗 一、利用上述理论，预防细菌耐药突变 实验证明，MPC通常高于MIC4-8倍。利用MPC值，能预测达到根除感染细菌的同时，又兼顾了耐药菌株的产生。 药物浓度低于MIC，达不到预期治疗效果，但也不会选择出耐药菌株。 MSW越宽，细菌越容易出现耐药。故治疗窗应高于MSW。,25,二、缩小或关闭MSW 对

10、大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的。但可通过下列措施缩小或关闭MSW。 1、提高给药浓度，缩短抗菌素血清浓度（或组织、器官药物浓度）落在选择窗中的时间 2、尽量选择MSW范围小的药物 3、联合应用抗菌素,26,时间依赖性抗菌药物PK/PD参数 该类药物主要有-内酰胺类、林可霉素类、大环内酯类等。 大于MIC时间（ TMIC）占给药间隔的百分比是衡量给药方案合理性的重要参数。 一般在40%-50%（青霉素40%、头孢菌素50%、重症感染要求达到70%）可获得最佳临床疗效和微生物疗效。 本类药物PAE甚小或无。,27,浓度依赖性抗菌药物PK/PD参数 Cmax与MIC的

11、比值（即Cmax/MIC）是评价浓度依赖性药物抗菌活性的重要指标之一。 其杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。要注意Cmax不要超过最低毒性剂量。 当Cmax/MIC8-12时，不但起效快，而且能有效杀灭和抑制耐药菌株的产生，临床有效率可高达90%。,28,决定临床有效性的变量是24h药物曲线下面积（AUC0-24）。 AUC0-24/MIC=AUIC AUIC是评价浓度依赖性药物抗菌活性和预测耐药度的最重要的参数，与细菌学疗效和预防耐药密切相关。 AUIC35即可有效杀灭 G+菌；为防止出现耐药菌，需要AUIC100。,29,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌

12、活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC AUCMIC,主要参数 TMIC, PAE T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,30,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,31,这类抗生素的PD参数为TMIC。 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。

13、 多无PAE，浓度降至MIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案。,-内酰胺类PD特性与给药方案,32,大环内酯类的PD特性与给药方案,基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述 红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC

14、, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。,33,氨基糖苷类的PD特性与给药方案,氨基糖苷类为浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强； 持续长久的药效及PAE和PALE； PK/PD评价参数为Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应在8-10以上； PAE也具有浓度依赖性； 建议一日单次足量给药： （耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再

15、增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒。）,34,氟喹诺酮类的PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，PAE较长； PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC。AUC0-24/MIC 期望值必须100-125,Cmax/MIC一般要求8； 毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。,35,浓度-依赖性抗生素的PD特性,36,机体病理生理及免疫状态的影响,老年患者 孕妇 哺乳期妇女 新生儿,37,1老年人的生理特点及用药注意点,（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水分减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退 （2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病,38,B类 C类 D类 X类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素 四环素类 林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素 异烟肼 利福平,2妊娠期妇女用药注意点,39,美国食品药品管理局（FDA）抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 在动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性。 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料显示不充