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1、帕金森病治疗的现代认识,帕金森病治疗的现代认识,帕金森病的治疗目的是提高病人的生活质量。在医疗实践中，应该病人个体化，治疗综合化，疗效追随观察化。即针对每个不同的病人，在进行综合检查、分析的基础上，采用综合治疗手段，先做什么，后做什么，做到有理有据，定期观察治疗效果、副作用及病情变化，调整治疗方案。,一、PD的药物治疗,药物治疗的目标是控制症状，并尽可能延长症状控制的年限和尽可能减少药物的副作用，尽量做到以最低剂量的药物达到最佳的疗效。虽然PD药物治疗已经不再是唯一的治疗方法，但多巴替代疗法仍为最经典的治疗方法，从20世纪60年代开始用左旋多巴治疗PD以来，我国已有数百万的PD患者从中受益。有
2、的患者在服药初期几乎是奇迹般的好转，然后在很长的时间内保持很好的疗效。左旋多巴使患者的生活质量提高，寿命延长。直到今天，几乎没有医生会否认左旋多巴是治疗PD的最理想药物。,帕金森病治疗常用药物,药物 作用机制 副作用 抗胆碱能 阻断Ach受体 嘴干、眼干、尿潴留、加重青光眼及 认知损害 名称 每日用量/ 用法 苯海索 1-6mg / Tid 苯托品 1-6mg / Tid 药物 作用机制 副作用 金刚烷胺 阻断NMDA、Ach 认知损伤、水肿、皮肤红斑 受体，促DA释放 老年人、肾衰慎用 名称 每日用量/ 用法 金刚烷胺 50-200mg Bid,药物 作用机制 副作用 左旋多巴 在含多巴脱羧
3、酶的 恶心、低血压、幻视、精神 细胞内代谢为DA 症状及多动 名称 每日用量/ 用法 美多巴 100-800mg / Tid 息宁 / 1/2h 息宁控释片 药物 作用机制 副作用 DA受体 直接刺激DA受体 恶心、低血压、幻视、精神 激动剂 水肿、肺纤维化（麦角类）睡眠发作 名称 每日用量/ 用法 溴隐亭 15-20mg / 3-4/d 协良行 0.15-0.6mg /Tid 罗匹尼罗 6.0-24mg /Tid 普拉克索 1.5-5mg / Tid,药物 作用机制 副作用 MAO抑制 阻断MAO-B 受体 恶心、头晕、睡眠障碍及 剂 减少DA代谢 认知损害 名称 每日用量/ 用法 司立吉林
4、 5-10mg / Bid 药物 作用机制 副作用 COMT抑 抑制COMT, 减少 加重左旋多巴的副作用 制剂 DA代谢 腹泻，尿变色 名称 每日用量/ 用法 恩他卡朋 200-1600mg /与左旋多巴同服,1.早期PD,对于早期PD患者，应尽量鼓励患者多做主动运动，有条件者可行理疗等。选择药物时，应针对具体病人，考虑以下各种因素后决定。 病人功能障碍的程度：当病人的日常生活或工作受到影响时，应给予左旋多巴治疗。轻到中度的PD 病人可考虑应用多巴胺受体激动剂。 轻度病人可考虑应用金刚烷胺或抗胆碱能药物。 预防症状波动：开始应用DA受体激动剂可减少异动 、疗效减退及开关现象。,1.早期PD,
5、年龄：发病年龄65岁的病人对药物的耐受性好，出现副作用的机率低。老年人经常有认知障碍与精神症状，慎用抗胆碱能药物与金刚烷胺。DA 受体激动剂在老年人容易引起副反应。,1.早期PD,50岁以下的患者若经济条件允许，可考虑先用多巴胺受体激动剂或MAO-B抑制剂，多数患者在起病12年后，需使用多巴制剂，均应从小剂量开始，逐渐增至最低有效剂量；5065岁的患者，可考虑先用抗胆碱能制剂(对震颤明显者)、金刚烷胺或多巴胺受体激动剂，待疗效减退，再加用多巴制剂；对于6570岁的患者,应参照一般健康状况和智能状况选择药；70岁以上或有智能减退的患者，因使用多巴胺受体激动剂易产生副作用，且需症状治疗的时间较短，
6、优先使用多巴制剂，必要时加用多巴胺受体激动剂或司立吉林，不宜使用抗胆碱能制剂。,1.早期PD,副作用：当病人需要驾车或已经有智能障碍时，不应服用DA受体激动剂；金刚烷胺与DA受体激动剂加重踝部水肿。 费用：当病人需承担医药费时，应该使用病人可以负担的标准左旋多巴制剂。,1.早期PD,目前，没有肯定的具有神经保护作用或延缓PD进程的药物。曾报道在轻度PD 病人中首先应用司立吉林可以延缓PD 的进展，现在一致的看法是司立吉林的作用只是轻度改善症状。最近美国神经病学会（AAN）的用药指导中讲到没有充足的证据支持应用司立吉林作为神经保护剂。应用司立吉林后有些病人的症状只有轻度改善，头晕、恶心、睡眠障碍
7、及认知障碍等副作用严重，使得应用该药受到影响。,1.早期PD,左旋多巴在黑质的DA 能神经元中转化为DA，是药物治疗中最有效的。无论早晚，所有的PD 病人都要应用。在加拿大有息宁、息宁控释片及美多巴可选用。Block 等进行了为期5年多中心息宁控释片与非控释片的疗效研究。虽然动物实验研究发现持续给予多巴效果可能好于间断给药，但该研究发现2种剂型对减少症状波动无明显差别。非控释片价格便宜，效果相同。不同时期PD 病人对左旋多巴都有反应，当病人症状严重或有可能因此失去工作时，左旋多巴是最好的选择。,1.早期PD,抗胆碱能药物疗效较小，对震颤效果好。但引起许多病人认知障碍，影响了该药在年轻人中的应用
8、。金刚烷胺对早期PD也有轻度疗效，价格便宜，踝部水肿的发生率低，年轻人耐受性好，是年轻PD患者有效的一线治疗药物。老年人可引起意识浑浊,1.早期PD,DA受体激动剂直接刺激DA受体，不需要代谢为活性药物，分麦角类（溴隐停、协良行）和非麦角类（罗匹尼罗、普拉克索），用于治疗早期PD病人。近期2个观察时间5年，罗匹尼罗、普拉克索治疗PD的研究结果表明应用罗匹尼罗、普拉克索的病人发生异动、剂末现象减少，而应用左旋多巴病人的运动症状改善较好。而在10年溴隐停、左旋多巴对比研究中，2组病人发生异动与症状波动的几率相同（Lees AJ等）。很明显，DA激动剂在短时间研究中发生并发症的几率低，但它们的疗效低
9、，副作用多，包括恶心、直立性低血、幻视及发困，价格高于左旋多巴。年龄小于65岁的病人可以用DA 激动剂作为一线治疗药。,早期PD病人的治疗策略,综合考虑病人功能障碍程度、年龄、并发症危险、药物副作用及价格后，确定最佳治疗,明确诊断及病人的需求 抗胆碱能药物 金刚烷胺 DA激动剂 左旋多巴 症状轻 症状轻 症状轻到中度 症状重 老年人不宜 老年人不宜 可减少症状波动 加重踝部水肿 老年人不宜 发困、认知障碍 加重踝部水肿 疾病进展 疾病进展 疾病进展 加用DA激动剂或L-DA 增加剂量或加L-DA 增加剂量 或DA激动剂,3.晚期病人,随着疾病的进展，晚期病人出现症状波动及异动等运动并发症。 疗
10、效减退：是PD加重时最先出现的并发症，指每次用药的有效作用时间缩短，症状随血药浓度发生规律性的波动，剂末症状加重。处理为增加左旋多巴的次数、改服息宁控释片、加用恩他卡朋、DA激动剂、金刚烷胺或司立吉林。 罗匹尼罗、普拉可索的疗效与溴隐停相近，但普拉可索改善晚期PD 病人疗效减退的速度快。,3.晚期病人,恩它卡朋起效快，不需要逐渐加量，需与左旋多巴制剂同时服用。左旋多巴逐渐加量，可减少异动等左旋多巴引起的并发症。如果病人以前有严重异动，应用恩它卡朋应注意。如果病人有幻觉，应避免应用DA 受体激动剂，应考虑使用恩它卡朋。,3.晚期病人,疗效减退病人的处理 1. 增加左旋多巴的次数 2. 改服息宁控
11、释片 3. 加恩他卡朋 4. 加DA激动剂 5. 加金刚烷胺 6. 加司立吉林,3.晚期病人,开关现象指症状在突然缓解“开”与加重“关”之间波动，“开”时伴多动，“关”时患者更难以忍受。与给药时间、血药浓度无关，多见于PD晚期病人。处理同疗效减退。 夜间症状加重见于中到重度病人，表现为夜尿多、床上翻身困难及肌肉酸痛不适。良好的夜间休息对缓解PD病人疲劳十分重要，可加用作用小的镇静药物改善睡眠。处理：午夜增加一次左旋多巴、改用息宁控释片、加用恩它卡朋或DA受体激动剂。,3.晚期病人,晨僵 病人早晨症状最重，表现行走困难。用药后症状改善，空腹标准左旋多巴制剂研碎后与碳水化合物一起服用效果好。 异动
12、 指的是不自主运动，严重时病人不能静坐，行走困难。与药物应用有关。有三种形式：（1）剂峰运动障碍，常出现在血药浓度高峰期（用药1-2小时后），与用药过量与DA受体超敏有关，减少复方左旋多巴单剂量，必要时加用DA受体激动剂；,3.晚期病人,（2）双相运动障碍，在血药浓度上升或下降阶段，即在服药间歇的起始及终止时出现，而在最大药效时并不伴有异动症发作，通常影响下肢。增加复方左旋多巴单剂量及次数或加用DA受体激动剂； （3）痛性痉挛，出现在血药浓度最低时，多见于血液中药物浓度最低时的凌晨,称为晨痉挛，以单侧不对称性的脚趾和腓肠肌痉挛为主要表现，空腹标准左旋多巴制剂研碎后与碳水化合物一起服用效果好。,
13、3.晚期病人,最近Verhagen等研究发现金刚烷胺有改善异动的作用，在用药几天后起作用。服用DA激动剂及左旋多巴的病人，可以增加DA激动剂的用量，减少左旋多巴的用量来治疗异动及改善PD症状。如果病人没有服用受体激动剂，可加用。减少或停用司立吉林、恩它卡朋可以改善异动。如果病人在用息宁控释片，改用标准剂型，因标准剂型调整用药方便。,3.晚期病人,晚期PD病人异动的处理 1. 加用金刚烷胺 2.加用DA受体激动剂、减少左旋多巴的剂量。 3. 停用司立吉林 4. 停用恩它卡朋 5. 改控释片为标准剂,3.晚期病人,精神症状 PD病人容易出现抑郁。药物治疗效果好，但目前还没有对照研究确定最好的抗抑郁
14、治疗策略。目前许多精神科医生应用SSRI抗抑郁药物。 药物引起的精神症状是主要原因，病人出现幻视、偏执与其他精神症状。减少或停用有关抗PD药物精神症状消失。金刚烷胺、抗胆碱能药物、司立吉林及DA受体激动剂容易引起精神症状。小剂量非典型抗精神病药物是最佳的选择，例如quetiapine、clozapine。其他非典型抗精神病药，例如risperidone、olanzapine可引起锥体外系的症状。,3.晚期病人,晚期PD病人精神症状的处理 1. 减少或停用 金刚烷胺 抗胆碱能药 司立吉林 DA受体激动剂 2. 考虑加用 quetiapine或clozapine,3.晚期病人,睡眠发作 睡眠发作与
15、发作性睡病类似，表现为无先兆的、发作性的、不可抗拒的睡眠，一般持续几秒钟。Rucht等最早报道8位服用普拉克索和1位服用罗匹尼罗的帕金森病患者，停药后出现开车时睡眠发作。最近的研究认为，多巴胺受体激动剂和多巴胺替代药物均可导致睡眠发作，并可通过调整药物剂量来减少此类副作用的发生。,二、外科治疗,治疗PD的手术方法很多,主要有三类：(1)神经核团的毁损术，手术部位有苍白球、丘脑腹中间核和丘脑底核，这类手术目前在我国比较流行；(2)脑深部电刺激术(DBS)，目前在发达国家比较流行，有较好疗效，已经基本取代了毁损术。 (3)移植术，即利用立体定向技术向脑内移植能够产生多巴胺的神经细胞，如人的胎脑黑质多巴胺能神经元移植有一定效果，但目前尚不成熟。,二、外科治疗,手术治疗的适应证：(1)原发性PD患者，排除帕金森综合征，左旋多巴制剂曾经有效；(2)经完整的药物治疗后，症状仍无法控制或出现并发症，调整药物亦无法改善；(3)无痴呆和精神症状。 根据不同病人的临床表现，选择手术方法也很重要。资料表明，丘脑毁损术对震颤效果佳，对肌强直也有效，对少动及姿势平衡障碍无
