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1、口服固体制剂药用辅料的应用技术Application of Pharmaceutical Excipients in Oral Solid Preparations,1,2,一. 前言二. 国内外口服药用辅料开发及应用现状三. 口服固体制剂中药用辅料的选择四. 药剂新辅料在新药制剂上的应用五. 发展国内药用辅料的几点建议,口服固体制剂药用辅料的应用技术,一. 前言二. 国内外口服药用辅料开发及应用现状三. 口服固体制剂中药用辅料的选择四. 药剂新辅料在新药制剂上的应用五. 发展国内药用辅料的几点建议,3,药用辅料包括各种赋形剂与附加剂，是药物制剂的重要组成成分。 药物制剂为医疗给药时药物存在的
2、“状态”即“剂型”的总称。它是将原料药与辅料配伍，经过制剂技术处理可以直接施用于病人的一类医药产品。,一.前言,4,活性药物,辅料,剂型,前言,活性药物是剂型的主体部分。决定作用的整个方向适宜的辅料组成的剂型对药物实际应用和疗效发挥起积极关键作用,5,辅料的作用,保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位 防止药物从主体释出前失活,在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放 药用辅料是药剂发展的必要基础。药物制剂的迅猛发展离不开辅料的开发及合理应用。一种新辅料的合理应用可相应一大类剂型、一大批制剂新产品，并可使一批产品质量达到与国际产品接轨，其带来的经济及社会效益无法估计。,6,随着高分子材料
3、的发展，制剂剂型发展层出不穷。制剂工艺、设备不断改进，药用辅料也随之迅速发展。目前应用于各种剂型包括缓控释制剂、微囊、毫微囊、脂质体、微球、包合物等的材料、薄膜包衣材料、药物载体材料、固体分散载体材料、表面活性剂、速释制剂材料、凝胶材料、增塑剂、粘膜制剂材料等辅料几十类型上千品种。,二.国内外口服药用辅料开发及应用现状,7,国内外口服药用辅料开发及应用现状,高分子聚合物类聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列 聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列聚丙烯酸树脂系列、 聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等,生物合成多糖类黄原胶、环糊精、普鲁兰等,半合成类 预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、纤维素衍生
4、物等,植物提取类 海藻酸、红藻酸、卡拉胶、瓜尔胶 阿拉伯胶、卵磷脂、海藻酸钙、海藻酸钠等,动物提取类 甲壳素、甲壳糖、乳糖、虫胶等,国外药用辅料,矿物石油提取类 石蜡等,8,口服药剂辅料已达1000种以上（不含规格与型号）。 据不完全统计，近10余年来开发的新辅料已达300多种。 国外药用辅料品种多、型号多、规格全，如丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品，聚乙二醇有33个不同规格的产品，微晶纤维素系列、HPMC、HPC可完全适应开发不同剂型及新制剂品种的需要，有力地推动了制药工业的发展。,国内外口服药用辅料开发及应用现状,9,制药工业先进国家特别注重新辅料的应用研究紧密结合生产实际,研究新辅料
5、的理化性质 结合生产设备及制剂工艺研究辅料与药物的配伍特性 进行辅料间的配伍研究，结合各国生产实际，设计最佳复合辅料，如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠配合等,国内外口服药用辅料开发及应用现状,10,发达国家药用辅料发展趋势,生产专业化 品种系列化 应用科学化 由跨国公司全方位推广,国内外口服药用辅料开发及应用现状,11,国内药用辅料现状 品种少、质量差（外观、硬度、崩解度、溶出 度、生物利用度以及疗效欠佳） 限制了固体制剂的新剂型新品种的开发 传统辅料本身规格不全，质量不稳定（如细度、 纯度、重金属等指标）,国内外口服药用辅料开发及应用现状,12,80年代后在原国家医药管理局
6、及中国医药工业公司的组织和领导下由全国科研单位、大专院校、生产企业合力试制药用辅料，应用及推广新辅料，并首次将制剂及辅料列入国家科委“七五”攻关项目，使辅料发展发生了显著的改变。,国内外口服药用辅料开发及应用现状,13,上海医药工业研究院“丙烯酸树脂研制及应用”列入了国家“七五”重点攻关项目，首先研制了大量口服固体药用辅料，微晶纤维素、硫酸钙、苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、直接压片混合材料、丙烯酸树脂系列五个产品、聚醚F68等，并将薄膜包衣技术列入国家科委“八五”“九五”重点推广项目，使全国医药行业对制剂及辅料较为关注，为制剂工业发展起了一定的推动作用。,国内外口服药用辅料开发及应用现
7、状,14,原上海葡萄糖厂-玉米朊，羧甲基淀粉钠 沈阳药学院-预胶化淀粉，泊洛沙姆系列产品 浙江迪尔制药厂-蔗糖脂肪酸酯 低取代纤维素，乙基纤维素，卡伯波，海藻酸钠，环糊精，十六烷醇，十八烷醇，食用铝色淀，二氧化钛，甜菊甙等，共有数十种新型辅料上市,国内外口服药用辅料开发及应用现状,15,国家科委攻关项目的继发产品-薄膜包衣材料的预混剂（上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司，爱力易公司等）的出现促使薄膜包衣技术运用，各种口服固体制剂产品改善了因糖衣质量问题产生的粘连、发霉、片重大、大量应用滑石粉、糖粉，质量下降等造成比例很大的退货现象。现已在全国几百家口服制剂厂全面推广应用，为整个医药工业应
8、用薄膜包衣技术，提高产品质量加快新品种开发打开了广阔的道路。 国内新辅料的推广应用，开发了一大批新品种新剂型，如奥美拉唑制剂（胶囊、片），粘膜贴剂、缓控释制剂、肠溶制剂、速释制剂等取得了较大的社会及经济效益,国内外口服药用辅料开发及应用现状,16,三.口服固体制剂中药用辅料的选择,辅料按功能大致可分为： 填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增压剂、泡腾剂、表活剂、成膜剂、调色剂、矫味剂、防腐剂、分散剂、芳香剂等。,17,如何选择合理的药用辅料？,1.给药的剂型 2.了解药物的本身理化生物学性质 3.了解药用辅料的性能、功能、质量规格、稳定性、配伍禁忌等及其具有的应用内容 4.根据制剂工艺来
9、选择药用辅料 5.药物的剂量 6.药物的释药特征性,18,19,乳糖,乳糖有三种形式：-无水化物,-单水化物（也称乳糖），-无水化物（也称乳糖）。BP乳糖为-单水化物，NF指无水化物两种形式。商品乳糖主要是-单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。乳糖较式稍甜和易溶,且只有无水型。 吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约1%，0.1%-0.2%的吸附水，而单水乳糖约含5%结晶水，0.1%的吸附水，在80下干燥只能除去吸附水。,20,固体制剂中作为填充剂 用作吸附剂增加药物的溶出度和生物利用度 吸附着色使片剂色泽均匀稳定 应用无水
10、乳糖采取干压工艺 薄膜包衣 冻干产品 乳糖与微晶纤维素混合干研磨，制成微粒化片剂（菲洛贝特）与进口片质量一致,乳糖的应用,21,羧甲基淀粉钠 （DST）,国内已有台湾永日化学工业公司生产DST商品。该品种为崩解剂，价格适中，应用于中西药、生化药等，可提高药物制剂的质量和生物利用度。 应用于疏水性药物品种，其作用更为明显。如灰黄霉素片，7-异丙氧基异黄酮片，氨苯砜，克拉霉素，罗红霉素，阿司匹林片（3%DST溶出95%以上）等。均使溶出度大大提高。,22,氨苯砜片应用台湾不同量DST溶出度对比,23,灰黄霉素片处方中DST（mg/片）用量及测定结果,24,7-异丙氧基异黄酮片处方中DST（mg/片
11、）用量及测定结果,25,高功能性辅料,ProSolv SMCC是Penwest制药公司的专利药用辅料，是一项将微晶纤维素和胶体二氧化硅相结合生成一种新型的高功能性辅料的专利技术。,在片剂的制备过程中可同时提供良好的流动性、可压性以及药物分散性，可减少一半的辅料用量，是高剂量直接压片制剂的理想辅料。,26,用于有特殊性质药物的制剂制备,用于多肽/蛋白质类药物制备-PEG化给药系统 利用一种名为“聚乙二醇化”(PEG化)的新工艺来改造现有的蛋白质-多肽类药物的结构，不仅可延长药物在体内的作用时间，还可减少用药次数，大大降低使用成本，最终使广大低收入病人受益。目前已有6个FDA批准的PEG化产品上市
12、，证明了该技术的安全性和市场生存能力。 老药PEG化是一种药物结构改造新工艺，它不仅能改善现有药物的性能，减少药物副作用，还可节省治疗费用。 已有产品上市的拥有PEG技术的公司有美国Enzon和Inhale公司。,27,用于有特殊性质药物的制剂制备,用于溶解性差的药物制备 目前上市的药物中约有10%是溶解性较差的，而几乎有40%的新化合物实体（NCE）因溶解性问题而受影响。 Elan制药公司的 NanoCrystal和Baxter Healthcare公司的 NanoEdge技术能减小活性成份的颗粒大小至纳米级，从而增加表面积，提高溶解度。采用GRAS辅料如离子表面活性剂和嵌段共聚物后通过表面
13、吸收，这些颗粒也不会结块。其实质是通过冷冻干燥或喷雾干燥后产生小于500nm大小的纳米微粒，形成一种胶态分散体系。这是毒性高、效能小的活性物质的最佳选择。,28,纳米技术,纳米科技是研究1-100纳米尺寸间物体的结构、形状和功能的科学。物质粒子纳米化后，由于表面尺寸等效应往往表现出与常态完全不同的物理、化学和生物学现象。纳米技术在制剂领域的特点主要表现为可提高或增强药理活性，甚至产生新的药理作用，提高药物的生物利用度，以及达到靶向或定位给药的目的。目前,研究较多的是纳米囊、纳米球和固体脂质纳米粒,29,制备纳米囊和纳米球的材料,天然高分子材料 明胶，淀粉及其衍生物，白蛋白等； 半合成高分子材料
14、 羟甲基纤维素，甲基纤维素等纤维素衍生物； 合成且可生物降解的高分子材料。,30,可生物降解并可生物吸收的高分子材料,1）聚酯类： 大多为羟基酸或其内酯的聚合物，其中最常见的为聚乳酸。通常采用丙交酯开环聚合制备高分子量的聚乳酸，因此目前常使用的聚乳酸应称为聚丙交酯。 2)聚氰基丙烯酸烷基酯（PACA）： 聚合物PACA极易生物降解，在体内几天内可以消除。其降解速率随烷基碳原子数的增加而降低。其中丁酯因具有毒性低等优点，使用的文献报道最多。,3）两亲性或离子型嵌段共聚物： 这是一类真正在纳米尺度（100nm）载药的高分子材料，而且制得的纳米粒呈现较窄的粒径分布。两亲性聚合物是大分子链上同时带有亲
15、水基团和亲油基团的一类聚合物。用于制备载药纳米微球的两亲性聚合物的亲水段通常是柔性链，能够组装成紧密的防护层，以形成具有立体空间稳定性的纳米胶囊。两亲性聚合物在水中的胶束化是靠疏水段的成核聚集形成的。 4）聚氨基酸类： 近年来，采用高分子聚合方法制备的高分子量的聚L-氨基酸衍生物，也可用于制备纳米粒。,31,固体脂质纳米粒,以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制备的固体脂质纳米粒（SLN）在常温下通常呈固态，因此，SLN具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄露慢、毒性低、规模化生产等优点，是一种很有发展前途的新型给药系统载体。 制备SLN常用的材料有：饱和硬脂酸甘油酯，硬脂酸，混合脂质如Compri
16、tol888（十二烷酸的单、双、三甘油酯的混合物）。随制备方法的不同还需加入稳定剂如磷脂、泊洛沙姆等。,32,Nanocristal技术,NanoCrystal技术是伊兰公司的专利技术，它是通过将药物用流能磨磨成1000nm以下。同时加入一些安全的稳定剂，利用其表面吸附性而阻止纳米粒的凝聚。最终得到了药物的水性分散体系，再将其制成各种给药途径的剂型。,33,34,NanoCrystal技术能应用于： 片剂 胶囊 液体分散剂 颗粒剂 注射剂（滴注、皮下和肌内注射）,优点： 提高难溶性药物的吸收速率 提高难溶性药物的生物利用度 避免首过效应 更低的体积能承载更大的药物剂量 延长某些药物在血管和肿瘤内的滞留时间,2000年8月，FDA批准了第一个运用NanoCrystal技术的制剂，惠氏公司的Rapamune。之前，该药物只有口服液体制剂，需置冰箱冷藏，且服用之前须与水或橙汁混合。而运用NanoCrystal
