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1、 1 附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的 高质量数据; 而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论 正确和令人信服。 为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的 有效性与安全性, 必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制 定详细的计划书。在试验完成时,对试验中的数据管理和统计分 析工作进行全面完整的总结至关重要, 通过数据管理报告真实反 映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征, 通过统计分析报 告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此, 在药物上市注册时, 监管部门将数据管理计划和报告与统计
2、分析 计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国药物临床试验质量管理规范 (Good Clinical Pr actice,GCP)中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求, 且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试 验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作 的主要环节,但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告 却没有详细的技术规范和指导性建议。因此,本技术指导原则对 此进行了较为详细的介绍和阐述,并提出具体要求,旨在为临床 试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导, 帮助其更好地完 2 成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告
3、(一)一般考虑 数据管理计划(Data Management Plan, DMP)是由数据管 理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件,它详细、全面地 规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务,包括人员角色、 工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、 第一位受试者筛选之前定稿,经批准后方可执行。通常数据管理 计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门,包括数据管理、临 床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或 部门。 数据管理的职责可分为负责、 参与、 审核、 批准、 告知等, 各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计
4、划 需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。 数据管理各步骤需 建立并遵循相应的标准操作规程 (Standard Operation Procedure, SOP) ,数据管理计划应列出项目所遵循的 SOP 清单。 数据管理报告是在临床研究结束后, 数据管理人员撰写的研 究项目数据管理全过程的工作总结,是数据管理执行过程、操作 规范及管理质量的重要呈现手段。 通常以定性和定量的参数来表 达,如数据量、疑问数等,并与数据管理计划一起作为药物注册 上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 (二)数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、 数据采集 与管理所使
5、用的系统、数据管理各步骤及任务,以及数据管理的 质量保障措施。 3 1.试验概述试验概述 简要描述试验方案中与数据管理相关的内容, 一般包括研究 目的和总体设计,如随机化方法及其实施、盲法及设盲措施、受 试者数量、评估指标、试验的关键时间节点、重要的数据分析安 排及对应的数据要求等。 2.数据管理流程及数据流程数据管理流程及数据流程 列出数据管理的工作流程以及试验数据的流程, 便于明确各 环节的管理,可采用图示方式。 数据管理的工作流程应包含数据采集/管理系统建立、病例 报告表(Case Report Form,CRF)及数据库的设计、数据接收 与录入、 数据核查与质疑、 医学编码、 外部数据
6、管理、 盲态审核、 数据库锁定、解锁及再锁定、数据导出及传输、数据及数据管理 文档的归档等数据管理过程。 数据流程应包含临床试验中所有类型数据的生成、采集、传 输、导入、导出、存档等的位置、负责单位/人、期限等。详细 列出每一种类型的试验数据流程, 便于明确各种类型和介质的数 据的管理,如 CRF 数据、中心实验室检测数据、药代动力学检 测数据、电子的患者报告结果(Electronic Patient Reported Out come, ePRO)数据、影像学数据等。 3.采集采集/管理系统管理系统 列出采集试验数据的方法,如纸质或电子的 CRF、采用的 数据采集/管理系统的名称及版本。描述
7、系统用户的权限控制计 划,或者以附件形式提供相应信息,包含权限定义、分配、监控 及防止未经授权操作的措施或方法、权限撤销等。 数据采集/管理系统应具备稽查轨迹、安全管理、权限控制 4 及数据备份的功能,并通过完整的系统验证。 4.数据管理步骤与任务数据管理步骤与任务 (1)CRF 及数据库的设计 CRF 的设计必须保证收集试验方案所规定并满足统计分析 需求的所有数据。 不论是何种数据记录方式,均需对相应 CRF 填写指南的建 立和管理有所阐述。 数据库的设计通常按既定的注释 CRF 和/或数据库设计说明 执行,建立逻辑核查,经用户接受测试(User Acceptance Testi ng, U
8、AT)合格后方可上线使用。数据管理计划中对此过程应进 行简要描述和说明。 (2)数据的接收与录入 数据管理计划应明确阐述数据采集、 接收和录入的方式和过程。 临床试验研究者或临床研究协调员(Clinical Research Coor dinator,CRC)应依照 CRF 填写指南,准确、及时、完整、规 范地填写 CRF。在数据录入前需制定数据录入说明,确定数据 录入的要求及方式。纸质 CRF 常用双人双份录入,电子 CRF 由 临床研究者或由其指定的 CRC 直接录入。 纸质 CRF 表还需定义 完成 CRF 的发送、转运、接收方式,如传真、邮寄、监查员收 集等。同时定义收集频率及记录文件
9、接收的格式等。 (3)数据核查与质疑 在进行数据核查之前,应制定详细的数据核查计划(Data Validation Plan, DVP) ,明确数据核查内容、方式与核查要求。 数据核查通常需要数据管理人员、监查员、医学人员及统计师等 共同完成。 5 (4)医学编码 医学编码是把从 CRF 上收集的不良事件、医学诊断、合并 用药、既往用药、既往病史等的描述与标准字典中的术语进行匹 配的过程。 如采用医学编码, 数据管理计划需详细描述编码流程、 编码工具、编码字典及版本,以及执行编码的相关标准文件。 (5)外部数据管理 临床试验外部数据包括实验室数据、电子日志、ePRO、随 机化数据等。针对外部数
10、据的管理,数据管理计划中应列出数据 传输协议,包括数据类别、数据提供者、数据格式、传输方式、 传输频率等,以及对外部数据进行质控的措施,如传输测试、一 致性核查等。对于盲态的外部数据,如血液样品中的药物浓度或 某些关键数据等,需描述此类数据的管理流程。 (6)盲态审核 列出数据盲态审核的要求, 并在计划中描述盲态审核操作的 具体流程。一般地,数据盲态审核时应对所有数据质疑、脱落和 方案偏离的病例、 合并用药和不良事件的发生情况以及分析数据 集的划分进行最终确认。 (7)数据库锁定、解锁及再锁定 数据管理计划应详细说明数据库锁定的流程、 负责人及执行 的 SOP 文件。 数据库锁定后的解锁和再锁
11、定, 应事先规定并详细说明其条 件和流程。 (8)数据导出及传输 描述数据的导出和传输的文件格式、导出内容(数据库、变 量名及变量值编码) 、提交程序及传输介质,传输介质应符合国 6 家法规和监管部门要求。 (9)数据及数据管理文档的归档要求 试验数据及录入/导入数据库的时间、录入者、数据稽查轨 迹及数据管理过程形成的文档都需要完整保存。 数据管理过程形 成的数据通常包括但不限于:临床试验数据、外部数据、数据库 元数据信息、实验室检测参考值范围、逻辑检验及衍生数据变更 控制列表、数据质疑表和程序代码等。数据管理过程形成的文件 通常包括但不限于: 数据管理计划、 空白 CRF、CRF 填写指南、
12、 完成 CRF 的 PDF 格式文件、注释 CRF、数据库设计说明、数据 库录入说明、数据核查计划、数据质控核查报告等。 数据管理计划中应明确需要存档的试验数据、管理文件、介 质、归档方式及时限。 5.质量控制质量控制 数据管理计划需确定数据及数据管理操作过程的质控项目、 质控方式(如质控频率、样本选取方式及样本量等) 、质量要求 及达标标准、对未达到预期质量标准的补救措施等。 (三)数据管理报告的基本内容 数据管理报告应全面且详细陈述与数据管理执行过程、 操作 规范及管理质量相关的内容,包括参与单位/部门及职责、主要 时间节点、CRF 及数据库设计、数据核查和清理、医学编码、 外部数据管理、
13、数据质量保障、重要节点时的数据传输记录、关 键文件的版本变更记录,并描述与数据管理计划的偏离。 1.参与单位参与单位/部门及职责部门及职责 数据管理报告应列出数据管理涉及的所有单位/部门及其在 数据管理各步骤的职责。 7 2.数据管理的主要时间节点数据管理的主要时间节点 数据管理各步骤的时间节点可体现数据管理工作的时效性 及数据质量,数据录入与数据清理不及时可能有损数据质量。可 采用列表方式描述各主要时间节点的起止时间,包括数据录入、 数据清理、外部数据管理、数据质控、数据锁库、数据传输、文 档归档等主要步骤。 3.CRF 及数据库设计及数据库设计 描述 CRF 及数据库设计各主要步骤的执行情
14、况及具体工作 内容/方法,包括 CRF 设计、编制 CRF 填写指南和注释 CRF、 形成数据库设计说明以及数据录入说明、 数据库建库及数据标准、 数据库测试情况等。 4.数据核查和清理数据核查和清理 数据管理报告应描述数据质疑的总体情况, 并按照疑问类型 进行归类汇总。为体现质疑的及时性,数据管理报告应描述质疑 生成到答疑的时长(中位天数及其范围) 。针对质疑管理中的主 要异常问题,数据管理报告应描述出现问题的原因或说明,如质 疑数量过高/过低的临床中心/研究者、答疑时间过长等。 数据管理报告应描述是否有不同于临床数据库的严重不良 事件数据库,如有则应描述一致性核查情况,包括试验严重不良 事
15、件(Serious Adverse Event, SAE)总数、被核查的 SAE 数量 及 SAE 核查频率等, 对未核查的 SAE 以及经核查不一致的 SAE 应当详细说明其不一致点和修正情况。 5.医学编码医学编码 对所采用的医学编码, 数据管理报告应描述各项内容编码采 用的字典名称及其版本号,并列出各项内容的编码数量。 8 6.外部数据管理外部数据管理 描述外部数据的种类,并描述各类外部数据的来源单位、数 据传输协议、数据传输起止日期、传输频率及方式,以及是否执 行外部数据的一致性核查和核查结果等。 对盲态的外部数据需重 点描述维持其盲态的措施。 7.数据管理的质量评估数据管理的质量评估
16、 在数据库锁定前进行数据质量评估, 评估并报告的内容应包 含计划与实际发生的临床数据录入天数(针对纸质 CFR) 、质控 过程发现并纠正的问题的数量等。 描述数据管理过程中进行数据质控核查的次数, 每一次质控 核查需描述核查时受试者总例数、关键指标错误率、非关键指标 的抽样例数、抽样比例及依据和错误率。 数据管理应当严格按照数据管理计划执行, 如实际操作中有任 何不一致,报告中需详细描述其发生原因,并进一步阐述对数据质 量的影响。如数据管理接受稽查或视察,应当描述稽查承担单位、 稽查时间、稽查发现的主要问题、采取的纠正和预防措施等。 8.重要节点时的数据传输记录重要节点时的数据传输记录 试验数据管理过程中可能需要多次数据传输, 数据管理报告 应描述重要节点的传输记录,包括期中分析的数据传输、数据锁 定后向统计分析单位或申办者的传输、 以及向药品监管部门的提 交等。描述内容应当包含传输的