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1、临床研究对象的基线资料,1,前言,临床研究对照组目的：增加两组之间的可比性，研究结果具有真实性，以便推广应用 两组之间的比较：研究结果的分析对比 研究开始时，两组间的基本数据是否有可比性 临床病例分组方法，以及分组后两组的资料数据是否平衡 -临床研究开始前，要对两组基线资料分析影响结果分析的可靠性和科学性,2,主要内容,临床研究证据的分析与评价 基线资料的来源 基线资料的分析 对基线的要求,3,4,1.确定拟弄清的问题,研究对象,干预措施,对照措施,结局指标,2.全面查找证据,检索策略,电子检索,手工检索,3.严格评价证据,真实性,重要性,适应性,4.做出临床决策,诊断阈值以下：否定该病的诊断
2、,治疗阈值以上：肯定该病的诊断,诊断与治疗阈值之间：建议进一步检查,5.后效评价、与时俱进,Evidence is never enough,不断更新,终身教育,5,研究类型,研究结果的真实性 研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案 研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否进行了随访 是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析（是否采用意向分析法分析结果） 是否对患者和医师采用盲法 除试验方案不同外，各组患者接受的其他治疗方法是否相同 组间基线是否可比,6,研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案,是否设立对照组 “对照组”，指设立条件相同、诊断一致的一组对象，除不接受被
3、研究的某项疗法外，其他方面都应与试验组相同 是否采取随机化分配治疗方案 保证试验组与对照组的可比性 是否实现随机分配的隐藏 随机化隐藏即研究者只按随机化设计的顺序号纳入患者 ，执行者不知道患者将接受何种治疗,患者是否真正随机分配是决定临床研究科学性最关键的问题,7,研究对象随访是否完整，对于决定结果评定的可靠性十分重要,随访时间应该根据不同疾病有足够的长度,失访的定义 指在试验某一时间点上，需要测定患者结果时，却不能找到该患者,失访的常见原因,治疗有不良反应，患者不愿继续接受治疗 或患者在随访这段时间中已经死亡 由于症状已缓解，患者不愿继续治疗或随访 患者由于搬迁离开原地址 病人拒绝接受某些检
4、查，特别是创伤性检查,失访病例在1020之间，可试行将观察组丢失的病例数计入无效，而对照组丢失的病例数作为有效，重新作统计学处理并计算其差异，如仍具有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值,失访对结果评定的影响 (失访率超过20，研究的结果不可信),研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否均进行了随访,8,意向治疗分析(Intention-to-treat，ITT分析),是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最终接受分配给他的治疗,完成治疗分析(Per protocal，PP分析),可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去 保留随机化分配的优点 导致假阴性结果
5、的可能性增加,确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象,分析时剔除了失访者的资料 可能会过高地估计治疗结果,失访者越少，PP与ITT的结果越接近，结果越可信,是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析,9,盲法：指患者、医师或研究者不知道患者接受的是治疗措施还是对照措施,对于结果变量是客观性指标时，不采用盲法可能会影响对照组的依从性,对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要,需考虑伦理问题,是否采用盲法,10,除干预措施外，两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响,干扰(Co-intervention),当治疗组额外接受了有利的治疗，结果人为地夸大了该治疗措施的有效性,例1
6、：在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中，与对照组相比，治疗组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性,例2：在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导、咨询、帮助，导致增加了直接影响最终结局的结果,除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同,11,沾染(contamination),当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗，结果人为地夸大了对照组的疗效,例1：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中，可能因对照组成员，多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染,例2：在比较硬化剂疗法与-受体阻滞剂预防食管静脉再出血时，后一组患者出现出血时，也被送去做硬化剂注射止
7、血，此种情况亦称为沾染,除试验方案不同外,各组患者接受的其他治疗方法是否相同,12,基线情况：包括各种临床特征和预后因素如性别、年龄、体重指数、基础疾病等一般资料和疾病的病因诊断、功能诊断等,基线情况不一致，说明治疗前两组可比性差，可能对结论有影响 一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性,年龄,组间基线是否可比,13,？,研究结果的重要性,干预措施的治疗效应如何 样本量是否足够大 效应值的精确性如何,14,评估疗效大小时，应考虑其在临床上的显著意义和统计学意义,干预措施的治疗效应如何,相对危险度(Relative risk，RR),评价参数,治疗组发生不良事件的危险度除以对照组的危险度,相
8、对危险度减少(Relative risk reduction，RRR),治疗组比对照组减低的危险度除以对照组危险度,RRR(对照组发生率治疗组发生率)对照组发生率,绝对危险度减少(Absolute risk reduction，ARR),ARR是治疗组和对照组不良结果事件的绝对差别,ARR对照组发生率治疗组发生率,15,例 在一项评价普萘洛尔预防食管静脉首次出血的RCT研究中，ITT分析结果显示两年中对照组(无干预)出血率为61，干预组(普萘洛尔治疗)出血率为26,RR26%/61%43,（ 说明普萘洛尔干预组的出血率为对照组出血率的43 ）,ARR61%26%35%,（ 说明普萘洛尔干预组比
9、对照组降低出血的幅度为35% ）,RRR(6126)6157,(说明患者服普萘洛尔两年中发生首次出血的危险性较对照组减少57),16,样本量是否足够大,阴性结果试验,研究结果没有统计学上意义,也就是说治疗组与对照组相比并不能降低不良事件的发生率或者疗效相当,假阴性结果,实际上治疗措施是有效的，但由于样本量不够，使其与对照组之间的差异在统计学上显示不出来,17,主要内容,临床研究证据的分析与评价 基线资料的来源 基线资料的分析 对基线的要求,18,基线(Baseline)：处理措施实施之前，被研究对象的基本情况，指各组的人口学和临床基线特征 基线资料来源：病史询问、体格检查和检验数据，按照研究性
10、质与病种的不同要求，所测定的资料数据不仅限于自然数值，也可是按不同因素分类后的等级。如病情的轻、中、重或按经济收入分成的经济等级或是否暴露于非研究的危险因素等,19,在开始实施处理之前，不论那种类型的有关资料，必须对试验组与对照组之间的各项重要基线资料予以评定，是否具有可比性 提供基线资料，这就有可能将其结果与其他研究结果进行比较 报道全部研究对象的基线资料，可让临床医师正确评价新的措施或新的疗法的效果,20,基线资料的评价,举例,例在十二指肠溃疡的治疗研究中（中华内科杂志，1991，30:26），用随机方法分组，治疗组94例，对照组106例。分组后的一般资料及溃疡病灶的情况，都作了基线的比较
11、 两组基线资料的比较，统计学处理各项指标都是p0.05，说明在实施治疗之前两组情况没有显著差别，组间具有可比性 同样的研究方法用同一种处理措施，不同单位的研究得到不同的结果，最大的可能性是不同单位被研究对象的基线资料差别,21,22,举例,23,举例,主要内容,临床研究证据的分析与评价 基线资料的来源 基线资料的分析 对基线的要求,24,25,基线资料完整：年龄、性别、种族、社会经济特征、病程、病情（轻、中、重型）、危险因素或预后的因素、并发症等 随机临床试验与非随机对照试验：必须做基线的分析 随机化分配可使试验组与对照组之间各种项目分布基本平衡，但即使在样本较大的情况下，也不能保证两组的基线
12、完全一致 基线状况反映：随机化的好坏 随机分配只能避免选择性偏倚,26,一、可比性分析,随机分组后，不作基线的可比性分析？ 例:心急梗死后应用阿司匹林治疗的研究中，有4500例的大样本，经随机分配后作基线资料分析时，发现试验组仍然具有较多的危险因素(JAMA,1980,243；661-669) 在两组之间的基线资料差别很大，两组的基线资料缺乏可比性，研究结果不宜相比？ 例:文献报道比较医师的年龄、体重与手术时间的关系，作者在随机分组后，对两组医生的年龄、体重、手术时间做了比较，经统计学检验均无显著性差异,27,举例,28,B组医师的年龄偏大、体重偏高，显著性检验均无差异？ 样本数量太少（每组仅
13、14例） 基线不一致，不易排除非试验因素的影响，难以保证结果的可靠性，很容易失去随机分配的意义,举例,在临床研究中不论是随机分组或非随机临床对照试验，对主要影响治疗结果的危险因素或预后的预后因素，有时不可能分布平衡，使基线资料出现差别 重要的危险因素或预后因素作为分层因素，将患者进行分层后，再行分组 例：流行性脑膜炎的病情（昏迷与否），溃疡病的部位（胃或十二指肠），肺炎患者的年龄等，确与治疗的效果无关，研究开始时，就应该先作分层处理，经重患者或昏迷患者先做分层，然后随机分配到两组之中，这就可以保持两组基线的平衡,29,二、分层后随机分组,随机对照试验存在影响因素分布不匀的情况，非随机临床对照试
14、验就更严重 某些治疗性试验总体看来有效，但在亚组中可能无效，原因是影响后果的因素未作分层分析 在开始研究治疗之前，根据专业知识，对影响后果的重要因素，一定要先分层再分组 如果应该分层的不作分层，其结论就会失去临床应用价值,30,分层的意义,例：顺铂治疗晚期小细胞肺癌一文中，作者“将患者随机分成两组”，而未考虑这72例患者的肿瘤部位（中心型49例，周围型23例）、癌症分化程度（低分化鳞癌25例，低分化腺癌18例）以及有无淋巴结的转移（21例）等因素进行分层 作者未列出分组后的基线资料情况，有时可能某一组的肿瘤分化程度较低而另一组分化程度较高，其对化疗的敏感程度也不一致 简单随机分组不如分层随机的
15、科学性强，结论的可信性也不如分层随机的结果，有可能夸大或缩小了治疗效果,31,举例,32,举例,探讨葡萄糖胰岛素氯化钾溶液治疗急性心急梗死ST段抬高患者疗效 随机分组后各项指标都没有差别，只有年龄的差别具有统计学意义，如果研究者认为年龄是影响疗效的重要因素，则可在设计时，进行分层随机，这样两组的基线就会完全一致,如何分析？ 研究中，如发生药物的副作用或不良发应，也必须以基线的依据进行分析， 例药物对转氨酶、血象或肾功能的影响 在样本量大、研究周期长的观察期中，可能发现一些事先未估计到的副作用，要以两组的基线数据为准，找出试验组或对照组中，可能导致严重副作用的原因，列为变异因素或对结局有影响的准
16、预后因素，然后在研究中进行分层和建立亚组对变异因素进行分析,33,三、变异因素的分析,例氯贝丁酯（安妥明）治疗高脂血症，有增加病死率的报道；锑剂治疗血吸虫病患者时导致溶血反应 实际上后者是患者本身有G6PD缺乏政症或血红蛋白病，治疗前并未作常规检查 是一些变异因素，如果没有试验组与对照组的基线数据，很多变异因素可能会在很长时间内未被发现 在两组基线平衡的基础上，安慰剂组的建立，对观察的自然病程与不同的转归是有意义,34,举例,主要内容,临床研究证据的分析与评价 基线资料的来源 基线资料的分析 对基线的要求,35,36,对基线的要求,为使基线能真实反映研究对象的实际情况，必须制定统一检测标准 例：体重指数的计算，必须按标准进行身高与体重测量。如某受试者开始是餐后测定体重，判断结果时又在空腹测量体重，这样使体重指数本身就有变异，从而夸大了治疗效 例：测定一次血压是否能反映真正的血压数值？如果多次测定，到底哪一次应作为基线数据？是以最低的为准还是以平均血压
