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1、.,.,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,中国医学科学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 樊朝美,.,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,.,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,.,新药的概念与分类,新药的概念 指化学结构、组成或作用与已知药物有某种 不同点，且有一定临床使用或理论研究价值。 我国新药的名称要求明确
2、、简单、科学，不 准使用代号及容易混同或夸大疗效的名称。,.,新药的分类,新药的分类 第一类：首创的原料药及其制剂 第二类：国外已获准生产上市，但未载入药典， 我国也未进口的药品 、改变给药途径 第三类：由化学药品新组成的复方制剂 第四类：国外药典收载的原料药及制剂 第五类：已上市药品增加新的适应症,.,化学药品注册分类,1. 未在国内外上市销售的药品： 1.1 通过合成或者半合成的方法制 得的原料药及其制剂 1.2 天然物质中提取或者通过发酵 提取的新的有效单体及其制剂 1.3 用拆分或合成等方法制得的已 知药物中的光学异构体及制剂,user:,.,化学药品注册分类,1. 未在国内外上市销售
3、的药品： 1.4 由已上市销售的多组份药物 制备为较少组份的药物 1.5 新的复方制剂 1.6 已在国内上市销售的制剂增加 国内外均未批准的新适应症 2. 改变给药途径且尚未在国内外 上市销售的制剂,.,化学药品注册分类,3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 3.1 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或 改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； 3.2 已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该 制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；,.,化学药品注册分类,3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市 销售的药品： 3.3 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 3.4 国内上市销售的
4、制剂增加已在国外批准的 新适应症,.,化学药品注册分类,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或 者金属元素），但不改变其药理作用的原料 药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变 给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,.,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景
5、制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药物临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 目的 使试验药物的疗效具有可比性 对照试验是临床试验设计的基础 试验应遵循“齐同对比”的原则 常用对照方法 标准有效药物平行对照 安慰剂对照 自身交叉
6、对照,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药临床试验设计原则,随机化(Randomization) 目的：避免研究者的主观性，客观的反映总体的情况。将影响试验的因素均匀分配至各试验组中。 盲法试验（Blind Trial） 目的：排除研究者与受试者因主观性及心理因素对CT结果带来的影响。 方法：单盲法、双盲法,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（
7、Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药临床试验设计原则,样本量估计 由临床试验者与生物统计学者共同确定 应符合SDA注册审评法规定的最小样本量要求 临床试验背景 检索、了解试验药物的背景资料 临床前药理、毒理学、近期相关临床试验文献,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临
8、床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药临床试验设计原则,有效性评价 按照卫生部、国家药品监督管理局制订的 “心血管系统药物临床研究指导原则”评价,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Random
9、ization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药临床试验设计原则,安全性评价 不良事件：系指在研究过程中（包括用 安慰剂期间）出现的无论与用药是否有 关的任何症状、体征及实验室检查异常,.,心血管药临床试验设计原则,不良事件程度判定 轻度：能感觉或察觉到，易于耐受 中度：对正常活动有影响 重度: 不能从事正常活动,.,心血管药临床试验设计原则,中止试验的标准 对研究药物过敏者 研究中出现肝、肾功能严重损害者 肾功能损害：血清肌酐2.0mg/ml 肝
10、功能损害：血清谷草转氨酶、血清谷丙转氨酶正常值3倍 原有疾病或并发症明显加重 引起新的疾病 医生认为如继续参加试验不利于受试者的情况； 受试者要求退出试验,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药临床试验设计原则,服药依从性评价 依从性: 受试者遵医嘱，按给药方案用药并坚 持完成整个疗程 依从性 = 发药量-实际用药量/发药量-预期用 药量100%)
11、依从性好:临床试验中，遵照医嘱服药，实际 服药量为预期给药量的80-120,.,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,.,心血管药临床试验设计原则,统计学处理 临床试验者与生物统计学者共同参与，临床试验结束后，试验数据应在试验药物揭盲前输入计算机，数据固定后揭盲。根据在临床试验中获得的计数、计量资料决定采用统计学的具体方法,.,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法
12、,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,.,期临床试验 期临床试验 期临床试验 期临床试验,心血管药临床试验分期与目的,.,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 目的： 研究人体对新药的耐受程度; 药代动力学研究; 提出新药安全有效的用药方案 入选例数：1030例,.,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 目的：确定受试药物的疗效及适应证 寻找最佳治疗方案 观察不良反应及其防治对策,.,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 期临床试验方案设计原则: （1）赫尔辛基宣言伦理原则 （2）GCP指导
13、原则 （3）符合国家药品监督管理局药品注册要求 临床试验方案设计前应认真评估试验的获益与风险 试验设计中考虑受试者的权利、利益、安全与隐私 临床试验方案、病例报告表(CRF)与受试者知情同意 书获得伦理委员会的批准 治疗起始前需获得每例受试者自愿签署的知情同意书,.,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 参加试验的医生应时刻负有医疗职责 临床试验应制订具体的标准操作程序 应规定明确的适应证及其诊断标准 设对照组进行盲法随机对照试验 选择入选标准、病例排除标准与病例退出标准 剂量与给药方法,.,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 观察指标 疗效评价 不良反应评价 病人依从性 病例报告表 数
14、据处理与统计分析 总结报告,.,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 心血管药物的期临床试验有其特殊性： 近期疗效评价： 血压、心率、心律失常、心功能、 血脂等指标的影响 远期疗效评价： 临床终点评价，包括严重并发症发 生率、死亡率的评估 期临床试验病例数：试验组300例 可设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验,.,期临床试验,随机临床试验（RCT）评价 近期疗效评价 临床终点评价,.,心血管药临床试验分期,IV期临床试验 特殊人群的临床试验 IV期临床试验为上市后开放试验 不要求设对照组 不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验 病例数按SFDA规定要求 2000例。
15、,.,IV期临床试验与大样本随机临床试验的区别,IV期临床试验 大样本随机临床试验 发起者 药厂厂长（经理） 医疗科研人员 药品 未上市新药 多为已上市药品 样本数 数百例上千例 数千例数万例 疗程 数周数月 数月数年 主要指标 临床症状、体征 死亡、重要临床事件 、生理参数 法规要求 是法定的过程 不是法定过程 审批部门 国家药品管理局 有关科研部门 经费来源 生产厂家 国内外医学基金等,.,国际大规模多中心临床试验,多个医疗中心参加的大样本（1千-数万例） 两种形式：IV期临床试验或大样本随机临床试验 以死亡率、发病率为终点 简单（设计简明、指标少而精）、大规模、随机 以死亡终点（冠心病死
16、亡）代替中间终点（例如左室肥厚）,.,心血管药 随机临床试验（RCT）评价,治疗方面： 某种疗法的有效性和安全性是最可靠的依据(金标准) 。但在没有这些金标准的情况下,其它非随机对照试验的临床研究及其系统评价也可作为参考依据,但可靠性降低。,.,心血管药随机临床试验（RCT）评价,循证医学定义 慎重、准确和明智的应用获得的最好研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美结合三者，制订出具体的治疗方案。,.,心血管药 随机临床试验（RCT）评价,循证医学临床证据水平分级 （主要指临床研究的证据，按质量、可靠程度分为五级，可靠性依次降低） A级:RCT的系统评价和(或)荟萃分析 B级:单个的样本量足够的RCT结果 C级:设有对照组但未用随机方法分组 D级:无对照的病例观察 E级:专家意见,.,.,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的概念与分
