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1、第四节 血管内皮细胞,血管内皮细胞的功能 血管内皮细胞的病理生理 血管内皮细胞的药理,1865年His首先提出内皮（endothelium）这一概念。随着电子显微镜、细胞培养、分子生物学等先进技术的应用，对内皮细胞的功能的认识逐渐深入。尤其是1980年Furchgott等发现血管内皮舒张因子（endothelium-derived relaxing factor EDRF）和1988年Yanagisava等从内皮细胞分离出一种有极强收缩血管作用和促进血管增生的内皮素（endothelin ET）后，人们对血管内皮细胞（vascular endothelial cell VEC）的研究已成为心血
2、管领域的研究热点。 血管内皮细胞（VEC）由沿血流方向纵向排列的单层扁平鳞状上皮细胞组成，成人约有1012个VEC覆盖在400500m2的血管内腔表面。是机体重要的代谢和内分泌器官之一，其功能众多。,一、血管内皮细胞的功能,(一)合成和释放舒血管物质 1、前列环素 VEC是合成前列环素(PGI2)的主要场所。花生四烯酸经环氧合酶代谢途径先生成内过氧化物PGG2和PGH2，然后在各种合成酶的作用下生成不同的PGs，如PGD2、PGE2和PGF2。在血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)合成酶的作用下，生成TXA2；在PGI2合成酶的作用下生成PGI2。 PGI2是一种强烈的血管平滑
3、肌舒张剂，扩张血管并抑制血小板聚集。TXA2是强烈的血管收缩剂和血小板聚集剂，其作用正好与PGI2相拮抗。两者之间的动态平衡是调控血管壁紧张度、血小板功能及直管壁细胞迁移生长的重要因素。另有资料表明，PGI2能增加平滑肌细胞胆固醇脂代谢、抑制巨噬细胞内脂质聚集以及抑制生长因子的释放。,2、内皮源性舒张因子 ACh可通过刺激VEC产生使血管平滑肌细胞舒张的物质而引起血管舒张，这种物质后命名为内皮源性舒张因子(EDRF)。其他舒血管物质，其舒张作用也取决于内皮细胞是否完整。这些物质舒张作用也是通过内皮细胞释放EDRF来介导的。大量工作提示，EDRF与NO可能是同一物质。但进一步证实，两者的生物学、
4、生化和药理学特性有一定的差异。NO可能不是EDRF的惟一成员，EDRF通过NO发挥作用，即许多内皮依赖性的舒血管物质作用的共同通路是生成释放NO而发挥作用。 NO产生多种生物效应：NO扩散到内皮细胞下的平滑肌，使其舒张，血管扩张；扩散到血管腔，抑制血小板和内皮细胞间的粘附，并抑制凝血酶引起的血小板Ca2+i的升高及伴随的血小板聚集，阻止血栓的形成；NO可稳定溶酶体膜和抗自由基损伤，保护细胞免受超氧阴离子损伤，抑制脂质过氧化和自由基产生，是细胞的保护因子。,3、血管内皮细胞超极化因子 VEC能释放另一种舒张因子，使血管平滑肌产生动作电位超极化而舒张，故称为血管内皮细胞超极化因子(EDHF)。ED
5、HF能使平滑肌细胞舒张，扩张血管。EDHF不同于EDRF，主要舒张小的阻力血管。其作用不受NOS抑制剂左旋硝基精氨酸、吲哚美辛(环氧酶抑制剂)或优降糖(对ATP敏感的钾通道抑制剂)的影响，表明该因子不同于NO或PGs类活性物质。Na+-K+-ATP ase抑制剂哇巴因、四乙胺或高K+液等均能减弱EDHF的作用。故认为超极化是由平滑肌细胞膜钙依赖的钾通道开放致使K+外流所致。血管内皮依赖性超极化作用可易化血管舒张，减弱血管壁对一些缩血管活性物质的反应性。,4、内皮细胞钠利尿肽 钠利尿肽(natriuretic peptide，NP)类包括三种不同的基因产物；A型(ANP)、B型(BNP)、C型(
6、CNP)。ANP主要在心房中合成，故又称为心钠素；BNP是心室中合成的循环激素；CNP主要在脑中合成，近年又发现离体培养的牛颈总动脉内皮细胞与血管壁能合成CNP，并证实人的血浆中含有CNP。CNP的生物效应未完全明了，现已知静脉注射CNP能降低血压和心输出量，减少尿量与排钠。其舒张静脉的作用大于动脉。CNP强烈刺激cAMP生成，抑制血管平滑肌DNA的合成与血管增生，对血管结构的影响大于对血管张力的影响。,5、肾上腺髓质素 内皮细胞产生和释放大量肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)，以旁分泌形式作用于血管平滑肌的ADM受体，通过G蛋白激活鸟苷酸环化酶，使胞内cGMP含量升高，引起
7、血管舒张。晚近证明ADM也以自分泌形式刺激血管内皮细胞钙动员，通过cNOS（结构型NOS)促进内皮细胞释放NO，也引起血管舒张。此外，ADM对血管平滑肌细胞增殖与迁移也有一定的抑制作用。,1982年DeMey与Vanhoutte发现，VEC还可产生使血管平滑肌细胞收缩的物质，即血管内皮衍生的收缩因子(endothelium derived contracting factor，EDCF)。这类血管收缩物质比舒张物质更加复杂多样，至少有下列几种。 1、内皮素 内皮素(endothelin，ET)是由21个氨基酸组成的多肽。ET是目前研究最多、了解较清楚的EDCF。有四种结构及药理学性质略有差异的
8、异构体，分别定为ET-1、ET-2、ET-3和ET-。人的血管内皮细胞中只生成ET-1。 ET-1是迄今知道的作用最强的血管收缩物，对不同部位的动脉、静脉及微血管均显示强烈而持久的收缩作用，且对静脉的作用比动脉强。其收缩血管的效应是血管紧张素(angiotensin，Ag)的10倍，去甲肾上腺素的100倍，PGF2a的1000倍。,(二)VEC合成与释放的缩血管物质,2、血管紧张素（Ang） 血管壁细胞合成肾素和血管紧张素原。肾素作用于血管紧张素原生成无血管活性的十肽AngI。AngI在流经肺循环时，经肺VEC血管紧张素转换酶(ACE)的作用，转换成有高度血管活性的八肽Ang。Ang是肾素-血
9、管紧张素系统(RAS)的主要活性肽，作用于Ang受体，产生目前所知的全部RAS的生物学效应。 Ang通过旁分泌作用于临近的血管平滑肌细胞，引起血管收缩；作用于支配血管的交感神经突触前膜Ang受体，促进去甲肾上腺素(NA)的释放，增强血管收缩作用。Ang也能以自分泌的方式作用于内皮细胞的自身受体，释放PGI2、EDRFNO等舒血管因子，产生舒张血管的作用，反馈性调节血管紧张性。Ang还有生长因子的作用，诱导原癌基因c-fos与c-myc的表达，促进平滑细胞的增生，增加蛋白质的合成，使血管壁增厚，增加血管阻力。另外，Ang可诱导内皮细胞ET基因表达增强，并增加血管的反应性。,3、血管内皮收缩因子
10、低氧可使脑、肺血管和冠状动脉收缩，去内皮细胞后其作用减弱，提示有内皮依赖性收缩因子的释放，称为EDCF1，也称低氧诱生的血管内皮收缩因子。其收缩作用迅速而短暂，且不能被磷脂酶A2、脂氧合酶抑制剂所阻止，但被Ca2+阻断剂所阻止。因而EDCFl不是内皮素，也不可能是花三四烯酸的代谢产物。亚甲蓝(鸟苷酸环化酶)与硝基-L精氨酸(NOS抑制剂)则能反转内皮依赖性的收缩为舒张，提示其作用依赖EDRFNO的存在。 有些VEC可合成环氧合酶的代谢产物，进而介导内皮依赖性收缩反应，这种内皮依赖性收缩因子统称为EDCF2，也称环氧合酶依赖性血管内皮收缩因子。环氧合酶抑制剂吲哚美辛引起收缩反应。如PGH2、TX
11、A2、超氧阴离子及血管牵张、血管内压力升高以及环氧合酶的前体花生四烯酸诱发内皮细胞产生的收缩因子，均属EDCF2。,正常情况下，机体内凝血、抗凝血及纤溶系统处于动态平衡，既能有效地防止出血或渗血现象，又能保持血管内血流通畅。VEC在其中起重要的作用。 1、VEC相关的促凝血(止血)成分 (1)多种凝血因子：内皮细胞能自身合成因子，也能结合外源性的因子，机械损伤可增加在内皮细胞上的表达，因子a是因子a激活因子的辅助因子；内皮细胞可结合因子和因子a，低氧可诱导能直接激活因子的物质在膜表面表达，因子a和a与内皮细胞的结合可将凝血过程局限和定位于内皮细胞表面以及抑制活化的凝血因子参加循环；因子是内皮细
12、胞合成的一种转移酶，在钙离子参与下，被凝血酶激活，a能促进纤维蛋白单体间的互相连接，形成纤维蛋白多聚体。,(三)VEC在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用,(2)纤溶酶原激活抑制物(PAI):VEC能合成与分泌PAI-1和PAI-2，但以PAI-1为主。内毒素、IL-1、TNF、凝血酶及类固醇激素等可刺激VEC合成PAI-1，分泌于血液和内皮细胞外基质中，与外连素结合而得到稳定。 (3)凝血酶活化纤溶抑制物(TAFI)：新近发现VEC表面的凝血酶调制蛋白与凝血酶形成复合物后，通过酰解，使羧肽酶原B激活，强烈抑制体内纤溶活性，因此羧肽酶原B又称TAFI。 (4)血小板活化因子(PAF)：VEC受刺激或
13、受损产生PAF。PAF是一种强烈的血小板活化剂，能促使VEC合成凝血酶、纤维蛋白，促使血小板释放与粘附聚集，并使纤维蛋白与血小板连接。 (5)血小板反应蛋白：受刺激或受损的内皮细胞可产生，释放后贮存在血小板的颗粒中。当血小板活化时，释放出来同血小板膜上的糖蛋白ba结合，促使血小板在血管损伤部位的粘附与聚集。TSP还可致纤维蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。,2、VEC的抗凝血特性 (1)抗凝血酶(AT-)：AT-及其辅助因子肝素是血浆中最重要的抗凝物质。AT-抑制丝氨酸蛋白酶类，包括凝血酶、因子a、a、a、a等，也能抑制纤溶酶原、尿激酶、激肽释放酶等。肝素是AT-的辅助因子，可增强AT-与凝血酶
14、的亲和力。 (2)蛋白质S:由内皮细胞合成和分泌的维生素K依赖性蛋白，它与内皮细胞膜以及活化的蛋白质C(APC)结合形成附着在细胞表面的复合物，从而辅助APC对因子a及a的灭活，促进纤维蛋白溶解。 (3)凝血酶调制蛋白和蛋白C：凝血酶调制蛋白(TM)是内皮细胞表面的一种跨膜蛋白，与内皮细胞表面的凝血酶结合形成复合物，明显加强凝血酶对蛋白C的激活；因子结合到内皮细胞表面也可加速蛋白C激活。,(4)组织因子途径抑制物(TFPI)：TFPI是体内惟一的外源性凝血途径的抑制物。循环血液中的TFPI主要由VEC产生。发挥抗凝作用主要靠游离的TFPI。其作用是以因子a依赖方式抑制aTF复合物和a。机械性刺
15、激(如血流切变应力)及化学性刺激能促进VEC合成与分泌TFPI。 (5)蛋白聚糖：较为重要的一种是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)。蛋白聚糖对维持血管壁结构的完整性有重要作用。另外，微血管内皮的HSPG大多有抗凝活性，而大血管的HSPG则无。具有抗凝活性的HSPG中特定的五糖结构与AT-的赖氨酸残基相结合，同时a通过静电吸引与HSPG结合，AT-与a通过精-丝氨酸结合，使a及多种凝血因子灭活。 (6)纤溶酶原激活物(PA)：PA包括组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)，均为丝氨酸蛋白酶。t-PA是体内纤溶酶原最主要的激活物。在血浆中t-PA主要由血管内皮细胞合成
16、和分泌。血流切变力增高、应激刺激、缺氧、酸中毒和肾上腺素等均可刺激VEC分泌t-PA。,1、血小板与内皮细胞间的粘附 当血小板或内皮细胞受到刺激致使粘附分子表达增强时，以血小板膜上的细胞粘附分子(CAMs)为受体，以血浆中存在的或由血小板分泌至血浆中的细胞间粘附分子(ICAMs)或以细胞外基质粘附分子(MAMs)为配体，发生生化反应过程，促使粘附发生。ICAMs主要有纤维蛋白原(Fg)、FN和vWF；MAMs主要有FN、胶原、vWF和外连素(vitronectin)。 2、白细胞与内皮细胞间的粘附 正常时有少量白细胞粘附于内皮细胞。当白细胞和(或)内皮细胞受到PAF、白三烯B4、TNF甲酰三肽(甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)、佛波醇酯等因子刺激时，粘附分子的表达增强，大量白细胞粘附于内皮细胞。介导白细胞和内皮细胞相互作用的粘附分子三大家族：选择素家族 、免疫球蛋白家族 、整合素家族 。,(四)VEC在血细胞与内皮细胞间的粘附作用,(五)VEC在管壁修复和重塑中的作用,1、促进细胞增殖的物质 (1)成纤维细胞生
