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1、1,嗜铬细胞瘤诊治进展,南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院,2,嗜铬细胞瘤,定义 流行病学 临床表现 诊断 治疗,3,嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）,起源于神经外胚层嗜铬细胞的肿瘤，因其细胞内儿茶酚胺与重铬酸盐盐氧化反应呈暗黑色而得名 分泌儿茶酚胺的肿瘤，可以是肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤，也可以是副交感神经瘤，神经节瘤，或神经细胞瘤等,4,发病率,虽然嗜铬细胞瘤是一种少见的继发性高血压原因之一，有报告指出它在高血压中所占比例低于 1，但因其早发现和治疗而可治愈，需引起临床医师足够的重视 有一组研究指出，嗜铬细胞瘤每年的发病率为0.8/10万；有一种尸检报告指出，约有半数的嗜铬
2、细胞瘤死后才明确诊断，表明该瘤仍经常被漏诊,5,位于肾上腺者约占8090 大多数为一侧性 少数为双侧性或为肾上腺瘤与另一侧为肾上腺外瘤并存 这种多发性嗜铬细胞瘤较多见于儿童和家族性患者 肾上腺外嗜铬细胞瘤 主要位于腹部，多在腹主动脉旁（约1015） 其他少见部位： 肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间 近胰头部位、髂窝或近髂窝血管处如卵巢、膀胱内、直肠后 更少见：胸内（主要在后纵隔或脊柱旁）、颈部、颅内,部位,6,髓质嗜铬细胞瘤 产生去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主 极少数只分泌肾上腺素 家族性者可以肾上腺素为主 肾上腺外的嗜铬细胞瘤， 除主动脉旁嗜铬体（zuckerkandle orga
3、n）所致者外，只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素 因为将去甲肾上腺素转变为肾上腺素的PNMT（苯乙醇N甲苯转移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件,激素分泌,7,合成儿茶酚胺的原料是酪氨酸，后者是从食物摄取或在肝脏中从苯丙氨酸转变而来,8,嗜铬细胞瘤可以产生多种肽类激素，其中一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些 不典型症状 面部潮红（舒血管肠肽、P物质） 便秘（鸦片类、生长抑素） 腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素） 面色苍白、血管收缩（神经肽Y） 低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素） 等等,9,临床表现,症状 头痛、多汗症、心悸、焦虑、震颤、恶心、呕吐、
4、腹痛和胸痛、体重下降、呼吸困难、怕热、便秘、肢体感觉异常、抽搐 体征 高血压（持续性和/或发作性）、直立性低血压。心动过速、心动过缓、尿后心动过速、苍白或陈红、震颤、Raynauds phenomenon、甲状腺肿大（间歇性）、发热 并发症 左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、麻痹性肠梗阻,10,Aide-menoire to important of phaeochromocytomas,SIX Hs Hypertension Headache Hyperhidrosis Hypomotility of gut Hyperglycemia Hypermetabolism RULE
5、 of 10 10 percent hypermetabolism 10 percent hyperglycaemia 10 percent malignant 10 percent extra-adrenal 10 percent occur children FOUR Cs Cholelithiasis Cutaneous lesions Cerebellar haemangioblastoma Cushings syndrome,11,相关疾病,多发性内分泌肿瘤综合征IIa 甲状腺髓样癌 甲旁亢（增生） 嗜铬细胞瘤 多发性内分泌肿瘤综合征IIb 如上所述 Marfanoid phenot
6、ype 内脏神经瘤,神经皮下综合征 神经纤维瘤病 von Hippel-Lindau disease 毛细血管扩张性共济失调 节结性硬化症 sturge-weber综合征 多发性肿瘤三联综合征 肾上腺外副交感神经瘤 胃上皮样平滑肌肉瘤 肺软骨瘤,12,Vo Hippel-Lindau disease（VHL综合征）,一种常染色体显性遗传肿瘤综合征 症状 CNS血管细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌、内脏囊肿、嗜铬细胞瘤和胰岛细胞肿瘤 这些病人中有2535有单侧嗜铬细胞瘤，1520有胰岛细胞瘤,13,Sturge-weber综合征,Sturge(1987)和weber(1936)先后提出而得名 可能
7、是由于交感神经系统障碍引起血管扩张，但血管瘤之间所见黑色素难以内胚层畸形解释 主要表现： 面部血管痣 早期出现癫痫发作 面部血管痣的对侧偏瘫和发育不全 乳儿期以后颅骨X线片上有双边形钙化，同时颅狭小征和颅骨增厚,14,诱发嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺的常见因素,自发性分泌 运动 弯腰压迫 排尿 排便 腹部压迫 麻醉诱导 触摸肿瘤 用劲如分娩期 注射某些药物：组织胺、酪胺、胍乙啶、胰高血糖素、纳络酮、灭吐灵、氟哌多利、ACTH、细胞毒药物 三环类抗忧郁药 吩噻嗪类,15,假性嗜铬细胞瘤常见原因,焦虑状态 高肾上腺素性原发性高血压 绝经期血管舒缩不稳定状态 高通气状态 过度咖啡摄入 戒酒综合征 间脑性癫
8、痫（自发性癫痫） 自发性高反射状态 甲状腺机能亢进,16,假性嗜铬细胞瘤常见原因,其他发作性高血压原因 急性间歇性发热 急性或慢性中毒 脊髓痨危象 可乐定、甲基多巴骤停,17,诊断,病史 体检 相关的实验室检查 血、尿儿茶酚胺及其代谢产物测定 药理试验 影像血检查等 同时还需排除继发性高血压的其他疾病,18,那些病人需作嗜铬细胞瘤的筛选检查？,19,高血压呈阵发性表现，典型的三联征包括头痛、心悸和出汗 顽固性高血压 突出的血压不稳定 在麻醉、手术或血管造影时严重的血压升高反应 麻醉、手术、妊娠期不能解释的低血压 嗜铬细胞瘤家族史，或相关的家族性疾病如MEN-2，神经纤维瘤或主动脉球（嗜铬体）肿
9、瘤 肾上腺偶发瘤 特发性扩张性心肌病,筛选指标,20,血、尿儿茶酚胺及其代谢产物测定,直接测定尿儿茶酚胺及其代谢产物香草基杏仁酸（VMA）、甲氧基肾上腺素（MN）、甲氧基去甲肾上腺素（NMN）对持续高血压及阵发性高血压的发作具有重要的诊断意义，但需正常高界2倍以上 但需主要摄入咖啡、可乐饮料、L-dopa、拉贝络尔（柳胺卞心定）、心得安、四环素等可致假阳性结果；休克、低血糖、高颅内压等也可致内源性儿茶酚胺增高,21,传统的测定24h尿VMA，对嗜铬细胞瘤诊断敏感性只有60，而尿甲氧基肾上腺素测定的敏感性和特异性均可达90，而尿游离肾上腺素测定更好，对诊断家族性多发性内分泌腺瘤II和肾上腺髓质增
10、生很有意义。 血浆去甲基肾上腺素和肾上腺素测定对本病诊断的特异性达95，敏感性达85，尤其对那些血浆儿茶酚胺测定不高者。 血浆肾上腺素增高和尿甲氧基肾上腺素排泄增高一般提示肿瘤来源于肾上腺，而去甲基肾上腺素分泌肿瘤常为很大的肾上腺肿瘤或副交感神经瘤。,22,血小板儿茶酚胺测定： 血小板能摄取和储存儿茶酚胺，因而测定血小板儿茶酚胺有利于嗜铬细胞瘤之诊断，尤其是对于那些血浆儿茶酚胺测定结果模棱两可可能有帮助 血浆嗜铬粒蛋白A（chromogranin A） 是一种酸性蛋白，它在交感神经末端囊泡中与儿茶酚胺一起合成和释放 在一组37例嗜铬细胞瘤和74例其他类型高血压的研究中发现，对嗜铬细胞瘤诊断敏感
11、性83，特异性96,23,抑制试验,使用于持续性高血压、阵发性高血压发作期，血压 高于170/110mmHg或血浆CA水平中度升高时 可乐定抑制试验 酚妥拉明试验,24,可乐定抑制试验,原理：可乐定是中枢性a2肾上腺素受体促效剂，抑制儿茶酚胺从中枢神经原释放，但对自主释放儿茶酚胺的肿瘤则无作用。,25,方法：口服可乐定0.3mg，服药前和后1、2、3小时分别采血测定儿茶酚胺（CA）。 结果：非嗜铬细胞瘤病人口服可乐定后23h，血压下降，血儿茶酚胺抑制50以上，或低于3nmol/L（500pg/ml）。嗜铬细胞瘤患者瘤体分泌大量CA入血，不可被可乐定抑制。,26,酚妥拉明试验,原理：Regiti
12、ne为一种-受体阻滞剂,能阻滞肾上腺素及去甲肾上腺素的加压作用.嗜铬细胞瘤所致的高血压是由于分泌过多的肾上腺素及去甲肾上腺素所致.故当嗜铬的高血压发作时,注射Regitine后,视血压下降情况,可与其它原因所致的高血压鉴别.,27,方法,试验前一周不用任何降压药 试验前48小时停用镇静剂或麻醉剂 试验前0.5-1小时患者应卧床休息,周围环境应安静 静脉缓慢滴注5-10%GS,以保持通道,然后每分钟测血压一次,直至血压平稳,当血压持续在170/110mmHg以上时,方能进行试验,28,从输液管中快速注入Regitine 5 mg 注入后每30秒测血压一次,3分钟后每分钟测血压一次,共10分钟,记
13、录血压 注:试验时应准备肾上腺素1支,29,结果,正常人注射后,收缩压较基础压下降35mmHg以内,舒张压下降在25mmHg以内 嗜铬细胞瘤:血压持续在170/110mmHg以上者注射后,血压下降超过35/25mmHg,且可持续3-5分钟,30,激发试验,适用于疑为嗜铬细胞瘤的阵发性高血压的病人，血 压正常的发作间歇期或较长时间未发作，不能确诊 或排除的病人。 冷加压试验 胰高血糖素试验 组胺试验 酪胺试验 胃复胺试验,31,胰高血糖素试验,方法：静注glucagon 1mg(或2mg)，观察血压和血浆儿茶酚胺，3min血浆儿茶酚胺是基础值的3倍以上，或浓度 12nmol/L（2000pg/m
14、l），对嗜铬细胞瘤病人，阳性率达90以上，本法较安全和准确,32,有作者认为，glucagon试验有较高的特异性，但敏感性差、Conidine试验有较高的敏感性，但特异性差。若两个试验均为阴性，则嗜铬细胞瘤基本可以排除,33,定位检查,B超检查肾上腺及肾上腺外肿瘤 CT扫描 放射性核素标记的间碘卞胍（MIBG）、生长抑素（SS）类似物奥曲肽作闪烁显像 静脉导管术不同部位取血测儿茶酚胺浓度,34,CT检查，先肾上腺区域CT，若阴性需作整个腹部、盆腔、胸部、颈部等。因为嗜铬细胞瘤中98在腹腔，90在肾上腺。它的敏感性可达93100。由于肿瘤较大，可以不用造影剂，以免检查时发生高血压危象。 MRI检
15、查对嗜铬细胞瘤诊断有很高的特异性，特别适用于肿瘤接近大血管部位，因为血管部位的信号时空的。本法有利于副交感神经节瘤，尤其在腹部外如纵隔或心腔内肿瘤。 静脉导管取血法测定肾上腺素和取甲基肾上腺素，适用于临床和生化均支持诊断嗜铬细胞瘤，但CT检查为阴性的患者。导管从颈内静脉插入。肾上腺静脉中肾上腺素主要来自于肾上腺髓质，肾上腺素：去甲肾上腺素正常为410：1。若肾上腺素：去甲肾上腺素1，则提示肿瘤的存在。本法对确定双侧嗜铬细胞瘤也有帮助。,35,在作任何创伤性检查前 先用a和肾上腺素能阻滞剂，通常选用非选择性和非竞争性制剂，如酚卞胺（phenoxybenzamin）1020mg, q6h,在第一剂
16、后伴用心得安40mg，q8h 也可以选用哌唑嗪和心得安联用。a阻滞剂必须先用，然后再用 阻滞剂 因为先用b-阻滞剂有可能引起相反的a-肾上腺素能刺激作用。,36,放射性核素扫描MIBG和奥曲肽,MIBG(meta-iodo benzylguanide，放射核素标记的间碘卞胍)是胍乙啶类似物，被嗜铬细胞摄取并浓集于囊泡中。本法对肿瘤的定位，尤其时对肾上腺外副交感神经节和转移肿瘤有定位作用。 正常肾上腺髓质可见率达8090。有10的肿瘤不能发见（假阴性），但假阳性率低（13%），对恶性和家族性嗜铬细胞瘤几乎100。 奥曲肽扫描 生长抑素（SS）受体正常时存在于肾上腺髓质核副交感神经节。嗜铬细胞瘤组织中，这种受体突变增加。奥曲肽，用111InDTPA(diethylenetria-minepenta acetic acid)标记扫描，对肾上腺外及转移的恶性嗜铬细胞瘤特别有诊断价值。 某些恶性肿瘤，SS受体向下调节，因而SS扫描阴性的肿瘤预示着预后差。,37,Clinical suspition of pheochromocytoma,24-hr urine for un
