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1、第十八章（第五讲）恶性肿瘤的药物治疗,前 言 肿瘤药物治疗概述 肺癌 胃癌,前 言,肿瘤简介,肿瘤概念,是指局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 常表现为局部肿块。,肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer),肿瘤(Tumor) 希腊语称tymbos（坟墓），拉丁语称tumere（肿胀） 分为良性肿瘤（不致死）和恶性肿瘤（致死）,癌症(Cancer) 均为恶性肿瘤。Cancer 一词来源于拉丁语Hippocrates ,原意是爪样突起、横行侵犯的螃蟹 上皮来源癌(carcinoma)，经淋巴道转移 间皮来源肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，白
2、血病(leukemia) 死亡率（约700万人/年；中国约100/10万）已超过心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”,恶性肿瘤的主要特点： 无法控制的细胞生长（接触抑制失效） 局部组织侵润 远程转移,肿瘤外形和生长方式图,恶性肿瘤的病因学,致癌因素 化学致癌 物理致癌 病毒致癌 遗传因素 肿瘤多阶段发生模型 遗传综合征与肿瘤 白血球减少症的Fancon综合症 隐性遗传病 是白血病诱发率很高的一种血液病 除伴随有矮小症、小头症、智力发育低下以外，还具有耳畸形、听觉差、桡骨或拇指骨异常、皮肤色素沉积、心脏畸形等异常症状。,临床表现 不同种类，表现迥异 诊断 手段繁多，但基础
3、仍是医生的临床查体所见,恶性肿瘤治疗的形式,手术治疗 放射治疗（放疗） 化学治疗（化疗） 辅助化疗（术后） 新辅助化疗（术前） 免疫治疗（生物治疗） 姑息化疗（palliative） 基因治疗 联合治疗（combined）,局部疗法,系统疗法 局部疗法,恶性肿瘤药物治疗简史,1865年，Lissauer亚砷酸盐白血病 1941年，耶鲁大学Goodman 本品仅有少数与蛋白质结合，能被胞苷脱氨酸在肝脏、肾、血液和其他组织中快速、完全的代谢，只有不到10%的原药与代谢物从尿中排泄；它的总清除率为29.292.2L/(h.m2)与性别、年龄有关（个体差异为52.2%）。,注意事项： 对本药过敏的患者
4、禁用。孕妇及哺乳期妇女避免使用。肝、肾功能损害的患者应慎用。与其他抗癌药配伍进行联合或者序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。滴注药物时间的延长和增加用药频率可增大药物的毒性，需密切观察，包括实验室的监测。本品可引起轻度困倦，患者在用药期间应禁止驾驶和操纵机器。,适 应 证： 非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。 用法用量： 成人使用本品推荐剂量为1000mg/m2，静脉滴注30min，1次/周，连续3周，随后休息1周，每4周重复1次，依据患者的毒性反应相应减少剂量。65岁以上的高龄患者也能对品很好耐受，不需要调整剂量。,不良反应: 血液系统：有骨髓抑制作用，可出现贫血、白细
5、胞降低和血小板减少。胃肠道；约2/3的患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害；约1/3的患者出现恶心和呕吐反应，20%的患者需要药物治疗。 肾脏：约1/2的患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰。过敏：约25%的患者出现皮诊，10%的患者出现瘙痒，少于1%患者可发生支气管痉挛。其他：约20%的患者有类似于流感的表现；水肿/周围性水肿的发生率约30%；脱发、嗜睡、腹泻、口腔毒性及便秘发生率则分别为13%，10%，8%，7%和6%。,制剂： 粉针剂：200mg/瓶，lg/瓶,胞嘧啶类,3、甲氨蝶呤:Methotrexate,氨甲蝶呤，MTX 分子式：C20H22N8O5 分
6、子量：454.45 化学名：L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基甲基甲氨基苯甲酰基)谷氨酸。 性 状:橙黄色结晶性粉末，几不溶于水，溶于稀盐 酸，易溶于稀碱溶液。 结构式：,药理作用: 四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细
7、胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。,药代动力学： 用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时5小时血药浓度达最高峰，肌内注射后达峰时间为0.5小时1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约4090%）排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，T EQ 1/2为1小时；T1/2为二室型：初期为23小时；终末期为810小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差
8、别极大，老年患者更甚。,适应症： 1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓病； 2、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌； 3、头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤； 4、高剂量用于骨肉病，鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯，本品对银屑病也有一定疗效。,用法用量： 注射液： 1、本品用注射用水2毫升溶解，可供静脉、肌内、动脉、鞘内注射； 2、用于急性白血病：肌肉或静脉注射，每次1030mg，每周12 次；儿童每日2030mg/m2，每周一次，或视骨髓情况而定。 3、用于绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎：
9、每日1020mg ， 亦可溶于 5%或10%的葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，一日1次，510次 为一疗程。总量80mg100mg。 4、用于脑膜白血病：鞘内注射甲氨蝶呤每次一般6mg/m2，成人常 用于512mg，最大不12mg，一日1次，5天为一疗程。用于 预防脑膜白血病时，每日1015mg，一日1次，每隔68周一次。 5、用于实体瘤 (1)静脉一般20mg/m2/次； (2)亦可介入治疗； (3)高剂量并叶酸治疗某些肿瘤，方案根据肿瘤由医师判定，如骨肉瘤等。 片剂： 口服成人一次510mg，一日1次，每周12次，一疗程安全量50 100mg。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次1520
10、mg/m2，每周 一次。,不良反应： 1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等； 2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶等增高； 3、大剂量应用时，由于本品和其它代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚至尿毒症； 4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化； 5、骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血； 6、脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹、后者有时为对本品的过敏反
11、应； 7、在白细胞低下时可并发感染； 8、鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。,禁忌症： 已知对本品高度过敏的患者禁用。 注意事项： 1、本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险； 2、对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但确可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是长期应用较大剂量后。但一般多不严重，有时呈不可逆性； 3、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心肺肝肾功能不全时，禁用本品，周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用； 4、有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨喋呤疗法，
12、未准备好解救药四氢叶酸钙（CF），未充分进行液体补充或碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨喋呤疗法； 5、大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重副反应，须经住院并可能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过6小时，太慢易增加肾脏毒性。大剂量注射本品26小时后，可肌肉注射甲酰四氢叶酸钙36mg，每6小时1次，注射14次，可减轻或预防副作用。,药物相互作用： （1）乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性； （2）由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量； （3）本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其
13、他抗凝药慎同用； （4）与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现； （5）口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收； （6）与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量； （7）氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用； （8）与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品均可产生拮抗作用，如先用本品，46小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。本品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用本品，或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则
14、可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。,规格： 注射液：5mg 片 剂：2.5mg 贮藏： 遮光、密闭，在阴凉处保存,抗叶酸化合物,（三）、抗癌抗生素,蒽环类 多柔比星 柔红霉素 米托蒽醌：副作用较少 其他 丝裂霉素 博来霉素,1.多柔比星：阿霉素、羟柔红霉素、羟正定霉素 Doxorubicin 分子式：C27H29NO11HCI 分子量：579.99。 性 状：为橙红色疏松块状物或粉末，易溶于水，能与葡 萄糖氯化钠输液配伍 ；也能与某些抗肿瘤药物合并应用。 化学名：10-(3-氨基
15、-2，3，6，-三去氧-L来苏已吡喃 基)-氧-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8(羟乙酰基)-1- 甲氧基-5，12-萘二酮的盐酸盐。 结构式：,2.丝裂霉素:自力霉素， Mitomycin，MMC 分子式：C15H18N4O5 分子量：334.34 性 状:为深紫色结晶性粉末，无臭，在酸、碱及日光下均不稳定。微溶于水。其水溶液在pH为69时较稳定。 化学名：5氨基3氨基甲酰氧甲基2甲氧基2，3二氢4，7吲哚醌骈（1，2）吡咯烷骈（9，10）氮丙啶。 结构式：,药理作用： 从结构上看具有苯醌、乌拉坦及乙烯亚胺基三种有效基团。在细胞内通过还原酶活化后，起作用，可使DNA解聚，同时
16、阻断DNA的复制。高浓度时对RNA和蛋白质的合成亦有抑制作用。本品分子上的烷化基因可与DNA链中鸟嘌呤N7结合，形成链间交叉连结，它亦可与胞嘧啶碱基结合，与其它碱基的结合较少；主要作用于晚G1期和早S期。在酸性和乏氧条件下也有作用。耐药主要由细胞膜通透性降低，以致细胞内浓度下降；降解加快和所谓的突变-选择机制。 药代动力学： 本品主要在肝脏中生物转化，不能通过血脑屏障。T1/2分别为510分钟及50分钟，主要通过肾脏排泄。,适应症： 主要适用于胃癌、肺癌、乳腺癌，也适用于肝癌、胰腺癌、结直肠癌、食管癌、卵巢癌及癌性腔内积液。 用法用量： 1. 静脉注射：每次68mg，以氯化钠注射液溶解后静脉注射，每周一次。也可1020mg一次，每68周重复治疗。 2. 动脉注射：剂量与静脉注射同。 3. 腔内注射：每次68mg。 4. 联合化疗：FAM（氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素）主要用于胃肠道肿瘤。,不良反应： 1. 骨髓抑制是最严重的毒性，可致白细胞及血小板减少，白细胞减少常发生于用药后2842日，一般在
