妊娠免疫调节以及孕激素在辅助生殖医学中应用新进展(李蓉)-

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1、妊娠免疫调节以及孕激素在辅助生殖技术中应用新进展,北京大学深圳医院 李蓉,妊娠免疫调节概述 妊娠免疫排斥 妊娠免疫保护(PIBF是胚胎存活的关键) 临床试验/研究 孕激素在辅助生殖技术中应用,内 容,还是保护?,滋养层,发育中的胚胎,母体血供,孕酮与胚胎保护性免疫调节,排斥,胚胎保护性免疫调节-何时何地开始？,受精卵在输卵管内分裂移行,4个细胞,母亲与胎儿交互感知的开始,2个细胞,8个细胞,早期胚泡,16个细胞,The embryos implantation 胚胎种植,胚胎种植,子宫内膜容受性-囊胚粘着的调控,Norwitz et al., N Engl J Med, 2001,内细胞群,官

2、腔上皮细胞,COX-2,子宫内膜基质,子宫内膜腺体,子宫内膜毛细血管,合体滋养层微绒毛,松柏网,调节前列腺素合成,生长因子和细胞因子,孕酮,白细胞抑制因子,表皮生长因子,生长因子和细胞因子,调节上皮细胞表面的改变,受精第7天, 胎儿组织和母体组织处于紧密和谐状态,从第1516天起，绒毛间隙内有母体的血液供给,第22天,f,m,“m”指母亲血循环，“f”指胎儿循环,Clark 等 1999年在美国生殖免疫杂志发表了里程碑性的文章。 文章题目很有趣：“为什么你的母亲排斥你？”， 这篇文章讨论了母亲对胎儿排斥的免疫基础。,黄体功能不足 流产 (排斥) 黄体期支持 妊娠维持 (保护) （luteal

3、phase support）,孕酮分泌,孕酮,HCG,妊娠免疫调节概述 妊娠免疫排斥 妊娠免疫保护(PIBF是胚胎存活的关键) 临床试验/研究 孕激素在辅助生殖技术中应用,内容,免疫排斥妊娠可比作一种半自体移植，50%的胎儿抗原对母体而言是种异物,Th1 : 1型T辅助细胞 NK : 自然杀伤细胞,抗体介导 Th1细胞介导 NK细胞介导,免疫排斥途径,对称性抗体 结合 效应器功能 补体激活 细胞毒作用 吞噬细胞作用,胚胎毒性抗体,Fab,Fc,不对称抗体 . 结合 . 无效应器功能 无补体 无细胞毒作用 无吞噬细胞作用,封闭抗体(掩蔽胎儿抗原),流产倾向,胚胎保护,抗体介导的胚胎毁损或保护,激

4、活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞 （ IL-2和TNFa 使NK细胞转化为LAK细胞 ） “血管自主性截断” fgl2 (凝血因子IIa ) 凝血 血管炎 胚胎血供,导致流产,Th1 TNFa IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,Th1应答为主 Th1细胞因子触发,Th1细胞介导的胚胎毁损及机制,导致流产,Th1 TNF IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,蜕膜NK细胞活性 IL-2 和TNFa 使NK细胞转为淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)细胞,NK细胞介导

5、的胚胎毁损,妊娠免疫调节概述 妊娠免疫排斥 妊娠免疫保护(PIBF是胚胎存活的关键) 临床试验/研究 孕激素在辅助生殖技术中应用,内容,Th1,Th2,蜕膜NK活性,不对称抗体,保护性免疫调节,流产,妊娠,IL-4 IL-10 TGF-2,IL-2 g-IFN TNF-a,胚胎保护性免疫调节,蜕膜NK细胞 活性,不对称抗体 封闭 无效应器功能 无补体 无细胞毒 无吞噬作用,Th2 应答为主,封闭因子(PIBF),封闭性抗体,母-胎界面孕酮受体的充分激活,PIBF -胚胎存活的关键,地屈孕酮+孕酮受体,Th1 TNFa IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-3 IL-4 IL-

6、5 IL-6 IL-10 IL-13,成功妊娠,是一种34KDa蛋白质 是孕酮受体激活后产生 由蜕膜V1/CD56+细胞和外周血单核细胞合成 诱导不对称抗体 (非细胞毒性) 诱导Th2 免疫应答为主 (胚胎保护作用) 降低NK细胞活性 (胚胎保护作用) PIBF 是胚胎存活的关键,孕酮诱导封闭因子(PIBF) 的特性,Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.,激活,孕酮受体,PIBF (孕酮诱导的封闭因子),+,孕酮诱导封闭因子(PIBF) 的生成,孕酮,妊娠期淋巴细胞 (蜕膜Vg1/CD56+ 细胞 和外周血单核细胞),PIBF 阳性细胞

7、 (%),Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.,地屈孕酮浓度 g/ml,0,10,20,30,40,50,60,0,地屈孕酮(达芙通)的PIBF诱导作用,地屈孕酮,封闭因子 ( PIBF ),Th2,进展为 正常妊娠,孕酮诱导的封闭因子 (PIBF) : 内分泌系统和免疫系统的连接桥梁,用米非司酮阻断地屈孕酮,Th1,流产,米非司酮,地屈孕酮,封闭因子 +封闭因子抗体,Th1,流产,J: Szekeres-Bartho J Int Immunopharm 2001; 1:1037.,封闭因子 ( PIB

8、F ),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,未治疗组,米菲司酮治疗组,PIBF 阳性细胞 (%),Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.,*,* p 0,01,封闭孕酮受体 抑制PIBF的生成,不对称的IgG (占总数的% ),Kelemen K et al. Cell Immunol 1996; 167: 129-134.,0,10,20,30,40,50,60,正常妊娠对照组,抗PIBF组,米非司酮孵化组,*,*,* p = 0,01,PIBF缺乏时 不对称抗体无法形成,),P,

9、LCT,PIBF,NK细胞 活性下降,NK细胞 活性升高,正常妊娠,流产,PIBF,),LCT,),P,LCT,Ru 486,P,P,PIBF + anti-PIBF,PIBF缺乏时 自然杀伤细胞(NK)活性升高,妊娠,同种抗原免疫应答,足够的孕酮水平 促使PIBF产生,Th2 优势,NK细胞活性降低,胎儿保护,妊娠维持,孕酮水平不足， PIBF产生下降,Th1 优势,NK细胞活性上升,细胞毒性、炎性反应 免疫排斥,流产,PIBF与 T辅助细胞因子,蜕膜NK细胞活性,不对称抗体,以Th2 应答为主,封闭因子(PIBF),孕酮受体的充分激活,地屈孕酮: 胚胎存活的关键,孕酮受体,成功妊娠,地屈孕

10、酮,妊娠免疫调节概述 妊娠免疫排斥 妊娠免疫保护(PIBF是胚胎存活的关键) 临床试验/研究 孕激素在辅助生殖技术中应用,内容,研究者P. Arck, Charit 柏林, 德国 目的声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率 组别达芙通 指标胚胎吸收率 Th1与Th2 细胞因子比例 血细胞计数 组织学,地屈孕酮(达芙通) 与应激诱导的流产模型,评价达芙通对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,妊娠13天 出血点为被吸收的胚胎,地屈孕酮(达

11、芙通) 与应激诱导的流产模型,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,实验结果,地屈孕酮(达芙通) 与应激诱导的流产模型,血浆PIBF (ng/ml),对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,地屈孕酮升高应激诱导流产模型的PIBF水平,% 不对称 抗体,对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,地屈孕酮升高应激诱导的不对称抗体水平,0,3,6,9,对照组,应组激,应激 / 地屈孕酮组,% TNF- 细胞,*,*,*,*,7.5 9.5

12、 10.5 妊娠天数,*,*,0,2,4,6,% IL-4 细胞,*,*,*,*,*,7.5 9.5 10.5 妊娠天数,地屈孕酮消除因应激诱导的Th1升高 并升高Th2细胞因子水平,Th1,Th2,1. 目的 评价与标准治疗相比, 孕早期使用达芙通(或hCG ) 改善 复发性（习惯性）流产患者妊娠结局的疗效,El-Zibdeh MY. Fertility Sterility 1998;70 (1S):77-78.,比较地屈孕酮(达芙通)与标准治疗 对习惯性流产的疗效,2. 治疗协议 - 全面检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者 - 前瞻性随机 48 例患者 达芙通 10mg 口服,每日2次

13、36 例患者 - hCG 5000 IU 每4天1次, 肌注(Profasi or Pregnyl) 30 例患者不接受药物治疗 - 治疗在妊娠试验阳性后立即开始并持续至孕12周,流产率 (%),14.6,16.7,20,0,5,10,15,20,25,达芙通组 (7/48),hCG组 (6/36),对照组 (6/30),*,* p0.05,流产率,目的 评价达芙通与标准治疗相比能否改善患者妊娠结果,El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.,比较地屈孕酮(达芙通)与标准治疗 对先兆流产的疗效,治疗协议,- 前瞻性随机 86 例患者 达芙通 10mg

14、口服, 每日2次 60 例患者接受标准治疗 - 治疗起自 患者出现出血直至出血停止1周后,轻或中度阴道流血者 胚胎或妊娠物未见排出者 无系统性疾病或发热 超声波检查结果与孕龄相符者,入选标准,对照组 (15/60),流产率,研究方法： 分组： 治疗组：27例先兆流产妇女连续服用地屈孕酮（3040 mg/天）10天 对照组：16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。 观察和测定项目：（开始前和治疗10天后） 血清孕酮 尿PIBF的浓度,American Journal of Reproductive Immunology AJRI 2005; 53:16671,地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局、 激素

15、水平及孕酮诱导的封闭因子(PIBF)浓度的影响,表1:先兆流产和正常妊娠母亲相关参数的比较,表2:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女 尿液中PIBF浓度的影响,表3:地屈孕酮对妊娠结局的影响,表4:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女 血液中孕酮和雌二醇浓度的影响,地屈孕酮对习惯性流产妇女淋巴细胞 细胞因子生成的调节 Raghupathy R, Mutawaa E, Makhseed M, Azizieh F, Szekeres-Bartho J: BJOG published on line 1 Mar 2005,地屈孕酮能够显著地抑制Th1细胞因子IFN-gamma (p= 0.0001) 和TNF-alpha (p= 0.005)的生成。