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1、肺癌组织学新分类与鉴别诊断,郑州大学第二附属医院 肿瘤科 张中冕,既往肺癌的组织学分类,小细胞肺癌(SCLC) 燕麦细胞型 复合型 非小细胞肺癌(NSCLC) 鳞癌 腺癌 大细胞癌 腺鳞癌 肉瘤样癌 其他,腺癌,是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在 是目前肺癌发病率最高的 类型约占40-50,鳞状细胞癌,是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著 占肺癌的比例为20-30 绝大多数由吸烟引起,IASLC/
2、ATS/ERS 肺腺癌的分类（2011年）,浸润前病变 非典型腺瘤性增生 原位腺癌（3cm原来的BAC） 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性 微浸润性腺癌（3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm） 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性,浸润性腺癌,肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性BAC) 肺腺癌， 以腺泡样生长方式为主 肺腺癌， 以乳头状生长方式为主 肺腺癌 ，以微乳头状生长方式为主 肺腺癌， 以实性生长方式为主 （透明细胞腺癌、印戒细胞癌） 变异型 浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC） 胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌） 胎儿型腺癌 肠型腺癌,精炼诊断 NSCLC-NOS,肺癌小
3、标本：鉴别诊断以减少 NSCLC NOS,小标本活检及细胞学分类,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类,肺腺癌,浸润前病变,浸润性腺癌,微浸润腺癌（ 3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润5mm）,浸润性腺癌变异型,非典型腺瘤样增生 原位腺癌（ 3cm，之前的BAC） 非粘液型 粘液型 粘液/非粘液混合型,以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm ，之前的非粘液型BAC） 以腺泡样生长方式为主 以乳头状生长方式为主 以微乳头状生长方式为主 以实性生长方式为主伴粘蛋白产生,浸润性粘液型腺癌（
4、之前的粘液型BAC） 胶样型腺癌 胎儿型腺癌（低级别、高级别） 肠型腺癌,非粘液型 粘液型 粘液/非粘液混合型,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,鳞屑样生长方式,肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主,肺腺癌，乳头样、 微乳头样生长方式,MUC1 ,肺腺癌， 腺泡样生长方式,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学
5、亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,实性腺癌伴粘液,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,肺腺癌病理诊断,标本取材的分类： 手术切除标本、小活检及细胞学。 （ 约70%的肺癌是
6、以小活检和细胞学为诊断依据的 ） 诊断注意事项： 不应在小活检或细胞学标本中作出 AIS、MIA 或大细胞癌的诊断。 ( 此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。,肺腺癌新分类的描述,例如： 肺腺癌，以实性生长方式为主 10%呈腺泡样生长方式 5% 呈乳头状样生长方式 肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。 之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式） 所占比例达到10%时 才被视为一种构成成分，,非小细胞肺癌的分子靶点,肿瘤细胞分子特征对临床获益有重要作用 目前大量新的疗法在进行临床开发 EML-ALK Met PI3K,1. Sharma, et al. Nat Rev Canc
7、er 2010,非小细胞肺癌细胞株突变,PDGFR,PIK3CA,ALK,MET,ROS,EGFR,ERBB2,BRAF,MEK1,KRAS,美国肺癌突变联盟,Kris et al,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.,NSCLC单一突变驱动基因的发生率 （美国肺癌突变联盟 ）,Mutation found in 54% (280/516) of tumors completely tested (CI: 50% to 59%),No mutation detected,KRAS 22%,EGFR 17%,EML4-ALK 7%,Double
8、 mutants 3%,BRAF 2%,PIK3CA,HER2,MEK1,NRAS,AKT1,MET AMP,97%突变基因 相互排斥 （ 美国肺癌突变联盟 ）,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.,T854A,E884K,L747S,D761Y,敏感性突变,Sharma, et al. Nat Rev Cancer 2007,表皮生长因子受体的突变,抗药性突变,EML4-ALK 在NSCLC的基因融合,37% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的基因融合1 检测可用 主要见于腺癌 (与表皮生长因子突变相互排斥)2 I/II期试验在cri
9、zotinib, 口服c-MET 和ALK 抑制剂选择性病人： DCR=70%3 个性化治疗非小细胞肺癌的远期潜力,1. Koivunen, et al. Clin Cancer Res 2008 2. Shaw, et al. ASCO 2009; 3. Bang, et al. ASCO 2010,NSCLC基因突变人种之间的差异,EGFR突变 44.3 9 K-ras突变 7.1 25 ALK-EML4 16.1 5,中国人（%） 高加索人（%）,肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET,33岁，非吸烟，EGFR18:2443-51,LKB1突变 19p13.3 5% 23% DDR2突变
10、1q23.3 4% 1% Her2过表达 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9% PI3KCA突变 3q26.3 3% 3% BRAF突变 7p34 2% 1-3% EGFR突变 7p12 5% 10%-15% AKT1突变 14q32.32 1% 非常罕见 MET突变 7q31.1 1% 2% Her2突变 17q11.2-q12, 17q21 1% 2% EML4-ALK突变 2p21， 2p23 1% 2-7%,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌 发现 FGFR1扩增 PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变 AKT1：肺鳞癌突变率1%-7% PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体 SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌 可见SOX2扩增,已经上市或正在研发的靶向药物,谢 谢！,
