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1、化疗相关性肝损伤诊治,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的高危因素,药物性肝损伤的防治,drug-induced liver injury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤 临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡,药物性肝损伤,1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283. 2 Eur J Clin Pharma
2、col, 2005,61(2): 135-143. 3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20. 4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.,药物性肝损伤的流行病学,美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%5% 占成人肝病患者的10% 占暴发性肝衰竭的25%-50%,我国 ：占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2%,中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112
3、例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,5,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.,最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7%,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者 结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起2,1 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754. 2 J Clin Pharmacol. 20
4、13;53(4):435-43.,2002年，美国一项调查研究表明，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因1,Step1.最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放 Step2.线粒体功能损伤 Step3.细胞凋亡及细胞坏死,1 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053. 2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.,DILI机制-3步模型,炎症的循环级联放大反应,DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质
5、导致肝细胞死亡 坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILI Step13，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用,1 Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6. 2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.,药物性肝损伤-排他性诊断,急性 90%以上，3个月为界。慢性不足10%，少数胆汁淤积型延迟（1年）。 多发生于给药后5-90天。 诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。,DILI的临床表现： 绝大多数轻症患者没有相应的
6、临床症状，少数有非特异性症状，症状明显者多为重症 DILI的生化指标： 谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药物用量 谷草转氨酶（AST）：ALT 的补充检查指标，不能单独使用 碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标 总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标,有与DILI发病规律相一致的时序关系：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在59O d内。停药后出现肝细胞型损伤的潜伏期 15 d，出现胆汁淤积型和混合型肝损伤的潜伏期 30 d (除慢代谢药物外) 。有停药后，肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降 5O(高度提示)，或30 d内下降 5O
7、% (提示)；胆汁淤积型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 5O%（提示） 既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。 再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的 + ，或前3项中有2项符，加上第项，可基本诊断为药物性肝损伤,DILI临床诊断标准,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝细胞型损伤的间期 15 d，发生胆汁淤积型或混合型肝损伤 3O d(除慢代谢药物外)。 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内
8、下降 5O% ；在胆汁淤积型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 5O 。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第 项，且具备第 、 项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可基本排除药物性肝损伤。,DILI排除诊断标准,DILI的诊断流程,DILI的分型和分级,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的高危因素,药物性肝损伤的防治,药物性肝损伤的常见高危因素,饮酒者 老年、怀孕、儿童等 基础疾病(糖尿病等) 病毒性肝炎等慢性肝脏疾病1 肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史 肥胖，尤其是中心性肥胖2 伴用其他药物 先
9、前有特定药物发生不良反应病史 遗传因素,1.沈志祥. 中华血液学杂志. 2012; 33(3): 252-256. 2 Giordano CM, et al. Clin Liver Dis. 2013; 17(4):565573.,饮酒者、怀孕,饮酒者： 酒精可以诱导细胞色素P2E1产生大量代谢产物和减少谷胱甘肽的含量，进而增加药物毒性 怀孕： 妊娠可加重肝脏负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性,1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58. 2.厉有名. 中华肝脏病杂志. 2004; 7(12):445-4
10、46.,年龄、性别,年龄： 年龄大于40岁的DILI患者更易发生急性肝功能衰竭，其死亡及暴发风险更高 急性小儿白血病肝损害发生率达到45% 女性： 女性患者发生急性肝衰竭的危险高于男性患者 5-Fu女性用药毒性增加 蒽环类药物 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性男性 应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性 由药物导致自免肝多发生于女性,1 Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58. 2 Schmidt LE. Gut. 2005; 54(5): 686-90.,基础肝病,乙肝病
11、毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 肿瘤合并乙肝占10%以上 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率3565% 非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素,1 Bell LN,et al. Semin Liver Dis. 2009; 29(4): 337-47. 2 Liang X,et al. Vaccine. 2009; 27(47):6550-6557. 3陈世耀, 等. 中华肝脏病杂志. 2000; 8(4):244-9.,肝脏 细胞色素P450-3A4,药物 可的松 阿霉素 雌二醇 吗叮晽 长春新碱 阿普唑伦 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡马西平 克拉红霉素 环孢霉素 环磷酰胺,感染H
12、BV,药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围,毒性增加,抑制,HBV感染对人肝细胞色素CYP450 3A4酶活性影响,直接破坏肝细胞,肝功能损伤,伴用其他药物,药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长； 联合化疗 支持治疗用药多：止吐、抗感染、中药、解热镇痛药、治疗糖尿病和高血压药物 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加 CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关 抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂 二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性,1 Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58. 2.厉有
13、名. 中华肝脏病杂志. 2004; 7(12):445-446.,遗传因素,药物代谢相关的基因变异可能导致药物毒性增加 其发生率非常低，但往往是致命的 在美国，每年约有120人死于因特异体质导致的接受常规剂量药物治疗引起的肝损伤,Lee WM, et al. Toxicologic Pathology. 2005; 33(1):155-64.,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的相关因素,药物性肝损伤的防治,导致肝损伤的部分常用药物,1 Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(11):1092-101. 2
14、King PD, et al. The Oncologist. 2001; 6(2):162-176. 3 Robinson K, et al. Dig Dis Sci. 2003; 48(9)180408. 4 Mindikoglu AL, et al. Dig Dis Sci. 2007; 52(2):598601.,25,化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE),N:正常值上限,停药指征,2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物： (1)ALT或AST8ULN； (2)ALT或AST5ULN，持续2周以上； (3)ALT或AST3
15、ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN； (4)ALT或AST3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。 Hyman Zimmerman提出的HyS定律： ALT3ULN，血清TB 2ULN， 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。,再用药指征(无明显的肝脏基础疾病),脉冲式给药 1.前次治疗出现ALT/AST、ALP3级、TB1毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该
16、方案； 2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案； 3.如果再次用药后出现ALT或AST3ULN或如果符合Hys定律者，均需永久停药。,再用药指征(无明显的肝脏基础疾病),口服或持续给药 1.出现1-2级转氨酶升高（ 5ULN），无论TB水平正常与否，即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至1级，TB水平正常，可减量后重新给药； 3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。,部分化疗药物肝损伤后剂量调整,Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90.,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的相关因素,药物性肝损伤的防治,1.仔细询问基础肝病和药物过敏史； 2.选择性避免肝毒性化疗药物； 3.尽量避免合并使用其他CYP450抑制剂； 4.减少同时使用的药物的种类；,能够预防吗？如何预防？,抗肿瘤治疗期间,化疗期间
