生产工艺技术年产亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计

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1、生产工艺技术年产 亿粒诺氟沙星胶囊的 工艺设计 生产工艺技术年产 亿粒诺氟沙星胶囊的 工艺设计 河南中医学院河南中医学院 工艺设计说明书 年产 5 亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计 目录目录 第一章 工艺概述 2 第二章 工艺路线 9 第三章 工艺流程 12 第四章 物料衡算 17 第五章 设备选型 19 第六章 能量衡算 25 能量平衡表 26 第七章 车间工艺平面布置说明 27 第八章 建厂条件及厂址选择 31 第九章 经济分析 34 第一章工艺概述第一章工艺概述 1.1 胶囊剂 胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊（胶丸） 、肠溶胶囊、缓释胶囊与控释胶 囊。硬胶囊剂系指将药物，或加辅料制成的粉末、颗粒、速

2、释或缓控 释小球，充填于空心胶囊中制成；软胶囊剂系指将一定量的药液包封 于球形或椭圆形的软质囊中，可用滴制法或压制法制备；肠溶胶囊剂 系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得，或用肠溶材料包衣的 颗粒或小丸充填于胶囊制得，不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放 活性成分。胶囊剂一般供口服用，也可供其他部位如直肠、阴道、植 入等使用。 胶囊剂的主要特点有：可掩盖药物不良臭味和刺激性，外形整洁、 便于识别、携带，使用方便；药物分散、溶出快，血药浓度达峰时 间比片剂短，有较高的生物利用度；不稳定的药物，如维生素、抗 生素等，装入胶囊后可提高稳定性；药物可以不同形态装入胶囊， 以适应不同性质药物的吸收和使

3、用；可制成速释、缓释、控释、肠 溶等多种类型的胶囊剂，以满足各种医疗用途的需要。但有些药物不 能制成胶囊剂，如药物的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性药物、 易风化的药物、吸湿性药物等。 药品标准规定胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形、渗漏或破裂现象， 并应无异臭；应按照中国药典进行装量差异、崩解时限、微生物 限度及其他项目检查，应符合规定。胶囊剂应密封贮存，存放环境温 度不应过高，湿度适宜，以防止发霉、变质。 硬胶囊一般性质量要求 （1）硬胶囊内容物的含水量中国药典 2000 版规定内容物含水量不得 超过 9.0。 （2） 空胶囊的质量根据 GB1373192， 对药用明胶囊的技术要求包括 ： 外

4、观质量、理化性能、微生物检查三大方面。 （3）装量差异硬胶囊的装量差异与所填充颗粒的流动性、黏性等有 关，最主要的还是所用的充填工艺，手工、半机械、全自动三种充填 工艺中以者的充填量为最准确。 1.2 诺氟沙星的历史 1962 年 Lesher 发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成 2 万个 衍生物已可成为药品 60 多个诺氟沙星。日本于 1978 年开发成功，属第 三代喹诺酮酸类药。已在 60 多个国家、地区批准上市。以 3-氯-4-氟苯 胺为原料，经与 EMME 缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反 应合成诺氟沙星。 氟沙星作为喹诺酮类第三代的第一个药物，是通过抑制 DNA 旋转

5、酶 而作用的广谱抗菌药，其抗菌活性仅为环丙沙星的 1/4。1986 年 10 月获 FDA 批准上市，2000 年，希雷公司的产品 Noroxin 在世界主要医药市场 的销售额为 1.1 亿美元。2001 年胶囊产量仍然较大，总产量达 46.76 亿 粒，其中浙江仙琚制药、焦作平光制药、安阳益康制药厂三家产量较大， 占主要生产厂产量的 39.28。输液有 11 家企业生产，产量为 656.14 万瓶，滴眼液 1780.48 万支。诺氟沙星是大众化用药，2002 年全国重点 城市样本医院用药已下降到 370 万元1。 由于上市时间早，其市场风头已早已被后来者盖过。本次进入基药 目录的诺氟沙星生产

6、厂家达到数百家，市场分散。米内网-诺氟沙星企业 竞争格局显示，2012 年诺氟沙星国内销售前三名的企业依次为上海延安 药业（14.29%） 、天津中央药业（12.48%）及上海中西三维药业 （11.67%） 。 随着我国经济稳步、健康、持续发展，诺氟沙星在农业、工业、医 药及食品行业中也得到了较快的发展， 其生产和消费实现了快速增长， 预计未来 5 年将出现新一轮发展高峰。通过对磷酸二氢钾生产技术现 状及未来的发展趋势的分析认为，国内生产企业和研究单位应加大转 化法制诺氟沙星的开发力度，可采取引进或合作开发的方式尽快解决 有关技术难题，实现我国的工业化生产，这将大大增强我国诺氟沙星 在国际市场

7、上的竞争力，促进诺氟沙星工业的蓬勃发展。 1.3 诺氟沙星概述 诺氟沙星，别名 ： 力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为 1-乙基-6- 氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。 白色至淡黄色粉末。 无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。在二甲基甲酰 胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中 易溶。诺氟沙星是医学上常用的一类广谱抗生素，其作用主要是针对 敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙 门菌感染。 1.4 诺氟沙星的性质 分子式：C17H20FN3O3CH3SO3H2H2O 相对分子量：465.49 熔点：300 在

8、水中溶解度（25）：20%（g/ml） 本品的水溶液颜色为无色或微黄色 含量：99.0% 1.5 诺氟沙星的应用 诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰 阴性杆诺氟沙星胶囊菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作 用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠 杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志 贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活 性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好 抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌 DNA 螺旋酶的 A 亚单位， 抑制 DNA 的合成和复制而导

9、致细菌死亡。 药理作用药理作用本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需 氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用： 肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆 菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志 贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌 活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有 良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌 DNA 螺旋酶的 A 亚单位，抑制 DNA 的合成和复制而导致细菌死亡。 药代动力学空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药量的 30% 40%；广泛分布于各组织、体

10、液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、 子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。 血清蛋白结合率为 10%15%，血消除半衰期(t1/2b)为 34 小时，肾 功能减退时可延长至 69 小时。 单次口服本品 400mg 和 800mg， 经 1 2 小时血药浓度达峰值， 血药峰浓度分别为 1.41.6mg/L 和 2.5mg/L。 肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌） 和肝胆系统为主要排泄途径，26% 32%以原形和小于 10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和（或） 粪便 排出占 28%30%。尿液 pH 影响本品的溶解度。尿液 pH7.5 时溶解最 少，其他 pH 时溶解增多。 适

11、应症适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染 和伤寒及其他沙门菌感染。 用法用量 1大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿 路感染一次 400mg，一日 2 次，疗程 3 日。 2其他病原菌所致的单纯性尿路感染剂量同上，疗程 710 日。 3复杂性尿路感染剂量同上，疗程 1021 日。 4单纯性淋球菌性尿道炎单次 8001200mg。 5急性及慢性前列腺炎一次 400mg，一日 2 次，疗程 28 日。 6肠道感染一次 300400mg，一日 2 次，疗程 57 日。 7伤寒沙门菌感染一日 8001200mg，分 23 次服用，疗程 1421 日。 不良反应 1胃

12、肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或 呕吐。 2中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。 3过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经 性水肿。少数患者有光敏反应。 4偶可发生： （1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。 （2）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。 （3）静脉炎。 （4）结晶尿，多见于高剂量应用时。 （5）关节疼痛。 5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象 白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。 禁忌对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。禁忌对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。 1.6 使用诺氟沙星的注意事项 1.本品宜

13、空腹服用，并同时饮水 250ml。 2由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿 标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。 3本品大剂量应用或尿 pH 值在 7 以上时可发生结晶尿。为避免结晶 尿的发生，宜多饮水，保持 24 小时排尿量在 1200ml 以上。 4肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。 5应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避 免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。 6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反 应。 7喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及 生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。

14、 8肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药 浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并 调整剂量。 9原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应 用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。 孕妇及哺乳期妇女用药曾用猴进行繁殖研究， 剂量高达人用量的 10 倍，发现本品可致流产。该剂量在猴的血浆峰浓度约为人的 2 倍。本 品在动物中并未证实有致畸作用。然而，在孕妇并未进行合适的、有 良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇。 本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。当乳妇应用 200mg 本品时，乳汁中 不能检出该药。然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他品种经 乳

15、汁分泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，乳妇应避免 应用本品或于应用时停止哺乳。 儿童用药18 岁以下的患者禁用。 老年患者用药老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需 减量应用。 药物相互作用 1尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。 2本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素 P450 结合部位的竞争性 抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期（t1/2b）延长， 血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激 动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。 3环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素 血浓度，并调整

16、剂量。 4本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严 密监测患者的凝血酶原时间。 5丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约 50%，合用时可因本品血浓度增 高而产生毒性。 6本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。 7多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可 减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前 2 小时， 或服药后 6 小时服用。 8去羟肌苷可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟 喹诺酮类螯合，故不宜合用。 9本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除半衰 期（t1/2b）延长，并可能产生中枢神经系统毒性。 规格0.1g 贮藏遮光，密封保存。 第二章工艺路线第二章工艺路线 2.1 诺氟沙星工艺路线 诺氟沙星的合成工艺路线大致有两大类型： 一、 经分子内亲桉取代或环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基 ； 二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。 目前，国内外较多地采用第一类型合成路线：即以 3-氯-4-氟苯 胺为起始原料，经与 2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME） 缩合、经 烷基化剂乙基化得中间体 1-乙