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1、第六章 线粒体遗传病 Mitochondrial Disorders,线粒体(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物质最终氧化释放能量的场所。 生命活动中95%的能量来自线粒体细胞的动力工厂。,第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征,mtDNA: 是双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5 m、分子量小,含16569个碱基对。,1981年人胎盘AndersonmtDNA全部核苷酸序列全长16,569个碱基对.,一、线粒体DNA的结构特点,mtDNA 16569 bp,37个基因,2种 编码 rRNA(12S和16S）基因,22种 编码 tRNA基因,
2、13种 编码 蛋白质基因,mtDNA表达特点,mtDNA排列紧凑、高效利用、可自我复制 双启动子转录 不含内含子，少有非编码区 mtDNA编码的蛋白质是在线粒体的核糖体上合成 mtDNA不含组蛋白，半保留复制，复制时期不仅局限在间期。,二、线粒体DNA的遗传学特征,1、mtDNA具有半自主性,线粒体有自己的DNA和蛋白质合成系统独立的遗传系统，表明有一定的自主性。,mtDNA分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的10%，而大多数线粒体蛋白质（90%）由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。,因此，线粒体为半自主性细胞器。,线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统。,2
3、、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同,如：UGA色氨酸而不是终止密码。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。,3、mtDNA为母系遗传,人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传(maternal inheritance) 。,Maternal Inheritance,Males and females are affected. Affected female will transmit to 100% of sons and to 100% of daughters. Affected male cannot transmit
4、to sons or daughters.,4、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离,是指卵母细胞中线粒体数目（105）到卵母细胞成熟时锐减到100个的过程。,遗传瓶颈,(genetic bottleneck),5、mtDNA具有阈值效应的特性,是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。,同质性,(homogeneity),表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。,异质性,(heterogeneity),mtDNA突变对表型的影响取决于细胞中突变型和野生型mtDNA的比例，以及该组织对线粒体ATP供
5、应的依赖程度。当突变mtDNA的数目达到某种程度时，可引起组织器官的功能异常。 能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的mtDNA分子最少量的突变称为阈值。,Effect of threshold?,Mitochondrial inheritance,Incomplete penetrance (外显不全) Variable expression (可变的表现度),6、mtDNA的突变率极高,No protein binding, no DNA repair system mtDNA的突变率比核DNA高1020倍，其高突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。 由于遗传的选择作用，线粒体遗传
6、病并不常见，但突变的mtDNA基因却很普遍。,第二节 线粒体遗传病,在线粒体基因组中发现有50多种点突变和100多种mtDNA 重排与与人类疾病相关联。 肌肉、心脏和大脑等需要高能量的组织特别容易发生线粒体病。 线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克）,一、线粒体基因突变的类型,1、碱基替换,错义突变,蛋白质生物合成基因突变,又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。,如,Leber遗传性视神经病,为tRNA基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。,如,癫痫伴碎红
7、纤维病,2、缺失、插入突变,以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，散发。 mtDNA缺失原因往往由于mtDNA异常重组或在复制过程中异常滑动所致。,如,慢性进行性外眼肌麻痹（KSS）,3、mtDNA拷贝数目突变,是指mtDNA拷贝数大大低于正常，较少见。,仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。,1、Leber遗传性视神经病,9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18种。 主要突变类型： MTND1*LHON3460A (50%-70%) MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484C (ND: 呼吸链复合物)使编码呼吸链NADH脱氢酶
8、活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。,二、线粒体遗传病,视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5倍。,2、MERRF综合征,又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。 大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，破碎红纤维）,症状：,肌痉挛、共济失调、肌细胞减少，耳聋。,小脑综合征：痴呆，脊髓神经退化。,严重者大脑卵圆核和齿状核、小脑、脑干可有神经元的缺如。,These are muscle cells with a ring of red-stained material s
9、urrounding with periphery. It represents a large number of abnormal appearing mitochondria.,Ragged-red fibers,MTTK*MERRF8344G,线粒体突变,转运RNA基因,赖氨酸,疾病缩写,突变位置,该位碱基,当线粒体中90%存在这种突变，将出现典型症状，当突变比例下降时，症状也随之变轻。,遗传学：,大部分MERRF病例是线粒体基因组的转运RNALys基因点突变的结果。,三、核DNA编码的线粒体病,每一个核DNA编码的线粒体蛋白在其N-末端通常有1530个氨基酸的靶序列(导肽)。导肽结合在线粒体外膜表面的受体上。线粒体受体促使蛋白质从外膜进入膜间隙或通过一个接触位进入基质。 进入线粒体后，核编码蛋白行使众多的功能，包括在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、通过氧化磷酸化产生ATP、调节线粒体对铁的摄入、控制mtDNA的复制、维持mtDNA结构的完整性等等。,1、线粒体蛋白输入缺陷,4、电子传递链缺陷,2、底物运输,利用缺陷,3、铁运输缺陷,
