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1、从治疗危险因素到治疗动脉粥样硬化,中国康复研究中心 神经康复科 宋鲁平 教授,蒙娜丽莎不良饮食导致胆固醇偏高 ？,用病理解剖学看蒙娜丽莎： 在意大利佛罗伦萨举办的一场欧洲人类病理学大会上，弗兰克教授展现了他令人惊奇的研究结果：“她（蒙娜丽莎）眼周的那颗脂肪粒让她的笑容与众不同。她饮食不健康因此胆固醇超标。” 。,500多年前，达芬奇创作蒙娜丽莎, 2010年01月10日 09:17 新京报,500年后的现代不良生活方式“有过之而无不及”,生活方式巨变的结果：心脑血管疾病迅猛攀升,乳腺癌,135,120,105,90,75,60,45,30,15,0,1985,1990,1995,2000,20
2、05,2010,冠心病,肺癌,肝癌,交通事故,糖尿病,死亡率呈上升趋势的疾病， 1991-2000,标化死亡率 1/10万,150,中国慢性病报告 (2006),脑血管病,我国的脑血管病防治：缺血性卒中是重中之重,赵冬. 中华流行病学杂志，2001，22：269-272. 王文化.中华流行病学杂志，2001，23：352-355.,出血性脑卒中,缺血性脑卒中,急性冠脉事件,缺血性卒中 呈上升趋势,出血性卒中 呈下降趋势,( /10万 ),年份,目前我国脑血管病患者700余万人， 其中约70%为缺血性卒中,缺血性卒中的幕后真凶：动脉粥样硬化(AS),动脉粥样硬化,缺血性卒中,动脉内膜不稳定斑块脱
3、落导致远端血管栓塞, 内膜损害后脂质或血液有形物质在管腔内沉积导致血管狭窄, 引起局部脑组织低灌注损伤,控制危险因素就能遏制AS的进展吗？,高血压,危险因素,动脉粥样硬化 亚临床病变,缺血性心脑血管疾病,肥胖,糖尿病,不良生 活方式,血脂异常,控制危险因素达标就能高枕无忧了吗,即使积极干预危险因素，仍有近60%的患者AS在进展,26%,15%,59%,斑块逆转,斑块无改变,斑块进展,1.J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922.,1068名来自动脉粥样硬化防治诊所的患者，B超检测颈动脉斑块体积与心脑血管事件的关系，平均随访时间为2.51
4、.3年,* 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化0.05cm2,斑块进展患者发生心脑血管事件的风险是斑块无改变患者的2.1倍,即使积极干预危险因素，仍有约80%的事件未能避免,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,Steno-2研究：严格控制危险因素14年,仍有近50%的心血管事件发生,0,10,20,30,40,50,60,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Conventional therapy,Intensive therapy,心血管事件发生率 %,RRR 53%,P=0.00
5、8,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003;348:383-93.,很多危险因素无法干预：如年龄、遗传等 疾病本身的复杂性与人类认知的局限性 管理危险因素的指南源于循证证据的积累，这只是人类对疾病的部分认知，不代表疾病的全部 ,原因何在？,我们的路在何方? 在治疗观念上我们需要做什么转变?,2010年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk Factors”,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,J. David Spence, 神经病学及临床药理学教授，卒中
6、预防41:00-00.,随年龄增加，斑块进展明显增加,以治疗斑块为目的，强化治疗后斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加,随访年,28.4%,研究结论及意义,阐明检测斑块对临床指导的重要意义： 直接反映病变发展，使医生能够及时调整治疗方案，给予患者足够的治疗，而不是仅限于某个危险因素达标 使患者看到动脉粥样硬化发展的直观形态，提高依从性 为更优管理动脉粥样硬化提供新思路-临床实践中应以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗,“Treating Arteries Instead of Risk Factors”对缺血性卒中二级预防的意义,动脉粥样硬化血栓形成,小动脉疾病,动脉粥样硬化性卒
7、中是缺血性卒中的重要亚型,Eur Neurology. 2007; 57:96-102.,30%,40%,20%,10%,缺血性卒中多由动脉粥样硬化病变所致,隐源性,不常见原因,心源性栓塞,缺血性卒中二级预防：如何从干预危险因素到干预动脉粥样硬化？,明确诊断是前提 针对动脉粥样硬化性卒中进行有针对性的治疗,缺血性卒中诊治三重奏：明确病因和发病机制,21,CTA、MRA、DSA、TCD,颈动脉超声、CTA、MRA、DSA TCD,经食道超声 主动脉弓MRI,所有卒中患者均应完善血管学检查，寻找动脉粥样硬化斑块或狭窄的证据,22,进行心脏相关检查排除心源性卒中,ECG（心电图）,Holter（动态
8、心电图）,超声心动或心脏彩超,Holter对发现心源性卒中的高危证据房颤意义重大,进一步明确发病机制：寻找易损斑块,经典易损斑块的特点,薄纤维帽 大量巨噬细胞浸润 平滑肌细胞变少 大脂质核 无明显狭窄,发现易损斑块的手段,卒中二级预防：如何从干预危险因素到干预动脉粥样硬化？,明确诊断是前提 针对动脉粥样硬化性卒中进行有针对性的治疗,危险因素干预的复杂性,FPG,PPG,HbA1c,SBP,DBP,PP,LDL-C,TG,HDL-C,血糖波动？,同时下降？,脂蛋白亚型？,LDL-C是动脉粥样硬化的marker,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ros
9、s R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C反应蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,他汀干预LDL-C，显著降低卒中风险,LDL-C降低幅度（%）,Pierre Amarenco, et al.Lancet Neurol 2009; 8: 45363,PLAC1(A),ARBITER(C),KAPS(A),LPD(A),CAUS(A),ACAPS(A),REGFESS(A),ASAP(C),ASAP(A),MARS(A),AFBITER(A),RBGR
10、ESS(C),ACAPS(C),CAJUS(C),KAPS(C),PLACII(C),MARS(C),URD(C),LDL-C降低幅度（%）,IMT变化（%/年）,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,他汀每降LDL-C10%，颈动脉IMT每年减少0.73%,-6,-4,-2,0,2,4,6,5,-5,-15,-25,-35,-45,-55,然而并非所有的降脂药物均能减少卒中再发风险,Manktelow BN, et al. Stroke. 2009;40:00-00.,他汀,卒中 12% (P=0.05),贝特,卒中 48% (P=0.09
11、),在所有降脂药物中，只有他汀能减少卒中再发风险,ENHANCE：依折麦布强效降低LDL-C，但未能阻断颈动脉IMT进展,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,颈动脉IMT平均改变(mm),0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,辛伐他汀 /依折麦布,辛伐他汀,依折麦布+辛伐他汀 vs. 辛伐他汀： 0.0111 mm vs. 0.0058 mm，P=0.29,两组间CIMT无显著性差异,辛伐他汀 /依折麦布,辛伐他汀,LDL-C自基线变化值%,依折麦布+辛伐他汀 vs
12、. 辛伐他汀： 58% vs. 41%，P0.01,依折麦布强效降低LDL-C,ENHANCE研究：家族性高胆固醇血症患者（n=720），分别给予依折麦布+辛伐他汀 或 辛伐他汀，评估对颈动脉IMT的影响，随访两年。主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.,多效性作用机制 (早期/快速作用),降脂 (较慢/长期作用),内皮功能不全 / 激活,抑制,高凝/ 血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎症/ 免疫激活,他汀,肝脏,胆固醇 合成,斑块破裂/ 血栓栓塞,
13、稳定逆转斑块,血栓,脂核,他汀,为何所有降脂药物中只有他汀能减少卒中再发风险？他汀抗AS源于降LDL-C及多效性,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。
14、,2006年ESC冠心病防治指南：曾专门论及阿托伐他汀的多效性作用,LDL-C,降低LDL-C 达标是前提,充分发挥他汀的临床获益， 非心源性缺血性卒中患者 均应进行足够他汀治疗,不宜机械看待LDL-C目标值，他汀稳定逆转斑块、降低事件是最终目的,缺血性卒中,高血压、高血脂,大动脉 粥样硬化,控制危险因素：降压、他汀,二级预防应该怎么用药？,抗血小板：氯吡格雷/阿司匹林,强化他汀：LDL80mg/dl,注：CEA=颈动脉内膜剥脱术； CAS=颈动脉支架置入术,有易损斑块证据者应该更积极治疗,有易损斑块证据者应该更积极治疗,评估治疗效果，要充分使用脑血管检查手段检测斑块进展，,2009.4.15
15、,2009.7.23,64岁老年男性，因肌痛停用他汀而用依折麦布，结果左颈外动脉软斑块进展，之后改为给予预防肌痛药及他汀治疗仅3个多月，斑块即逆转并且密度增高（颈动脉B超）,J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.,动脉粥样硬化是进展性疾病，监测斑块的进展动态不可忽略,Circulation. 2005;111:143-149,患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变，133天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄,检测斑块对诊治动脉粥样硬化的重要意义毋庸置疑,治疗动脉粥样硬化而没有检测斑块就犹如治疗高血压没有检测血压,Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:611 619.,CCB和ACEI对CIMT的影响比较研究荟萃分析,Koshlyama Topouchlan Pontremoll Stanton ELVERA All trials,Trial,n,Baseline IMT (m),Change/y (m),ACEIs:CCBs 11:11 18
