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1、药剂生产为什么是分批的？ 药品质量的稳定是如何实现的？ 固体药剂和液体药剂是如何完成处方配料的？ 药物混配结束后，取样分析结果会有很大的差异，这是为什么？如何解决？ 不同的粉体混合后堆放过程中会出现变化吗？ 固体药物通常是要通过混合制粒，为什么？液体药物在灌注的同时，其贮存罐内物料是在循环的，为什么？ 冻干过程中有预冻，为什么？ 如何保证热水喷淋或水浴灭菌的均匀性？,Why and Know How,药物制剂过程就是将原料药与各种辅料的混合物经过物理形态等转变为药剂。 药物剂型按形态分有固体剂型、半固体剂型（软膏剂、糊剂等）、液体剂型和气体剂型。 药物制剂过程涉及混合、制粒和过滤分离等单元操作
2、，这些单元操作涉及流体的流动、界面形成与扩散、结晶过程与控制、胶体以及粉体的分散与黏附等行为，它们的集合构成了药物制剂的工程原理。 药物制剂关键过程有：混合、溶解、制粒,在典型的固体制剂生产各环节中都运用到了粉末技术，生产过程经历了制粒，整粒和成型。 在固体制剂流程中运用粒子化技术的操作步骤包括：配制、粒子的悬浮和溶解、结晶、半连续结晶、粉碎、过筛、流化床干燥、喷雾干燥、颗粒包衣、湿法制粒、熔化制粒、干混、团块的分散、粉末和颗粒的转运、滚轮的压制、压片、胶囊填充、片或胶囊的包衣。,液体制剂过程相对简单一些，主要是药物的溶液的配制，且基本离不开混合和溶解以及过滤；中药制剂通常需要有浸出提取工序。
3、,现代固体制剂过程还必须关注：微晶结构物质的制造，对它们性质的了解和控制，将它们制成带有特定的微观和宏观结构的产品的技术方法，生产含有微量高效化合物的纳米药物技术运用，以及药物分子效用及对受体靶向性等等,在药物合成和制剂过程中，存在着分子、纳米/微米、颗粒（含气泡、液滴）、聚团（非均匀结构）、设备和工厂在内的六种尺度。 分子尺度：微观混合，因分子碰撞、成核和速度的涨落而引起的分相，分子碰撞产生的传递（生物或化学反应所需） 设备尺度：将引起分相的多态行为和突变，通过返混、扩散和分级实现传递，流动引起的径向和轴向非均匀分布 对纳米和微米的研究涉及：微孔微隙的吸附与固着，纳米和微米的团、簇分相，微孔
4、微隙中的物质交换引起的传递，小尺度流动。,任何一个微观混合过程，必须经过各种尺度的调控，才能在设备尺寸上达到理想的均一性。 对药物制剂的混合过程的任何调控通常都在设备尺度上进行，然后，通过多尺度过程将这一调控的作用传递到微观尺度水平上，才能最终对混合过程施加影响。,5.1 粉体的流动与混合 5.2 流体的流动与混合 5.3 药品的冻干,第五章 制剂工程原理,5.1 粉体的流动与混合,药物粉体的混合是药物制剂工程的重要单元操作，通过机械的或流体的方法使得不同物理性质(如粒度、密度等)和化学性质(如成分等)的颗粒在宏观上分布均匀。 虽然在药物加工过程中的各粉末组分的重量是固定的，但是，可以通过改变
5、组分的形态从而改变其流变学性质，并将影响药物的一些性能。,5.1.1 粉体及其流动,一、粉体及其流体 “自由流体”粉末：具有平滑的运动平面而可以自由运动。缺点是分散不稳定，组分容易分离。 “黏性流体”粉末：表面不规则而无法自由运动，在“黏性流体”混合粉末的加工中，其“黏性流体”混合粉末的固有结构必须要被破坏，这样微粒个体才有机会迁移而使混合均匀。,二、粉体的流动性,粉粒的流动性取决于物质本身的特性(如粒子大小、孔隙率、密度、形态等)以外，还受很多因素的影响： 形态不规则的粒子间的机械力； 粒子间作相对运动时产生摩擦力； 粒子间因摩擦等而产生静电，载荷不同的电荷的粒子间的吸引力； 粒子表面吸附着
6、一层水，因此而有表面张力以及毛细管引力； 粒子间的距离近时的分子间引力(范德华力)。 在药剂学中最常用的有休止角和流速等描述粉体流动性质。,1 休止角 (Angle of repose),休止角()是表示粉粒流动性的最常用的方法之一。方法是使粉粒堆成尽可能陡的堆(圆椎状)，堆的斜边与水平线的夹角即为休止角。测定时，可将粉粒置漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高为H，底部的半径为r，则: tan=H/r,休止角测定方法,休止角的测定方法, 固定漏斗法：将漏斗固定于水平放置的坐标纸上的适宜高度，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆椎体的尖端接触漏斗的出口为止，圆
7、柱的半径可由坐标纸测出(图4-2a)。 固定圆椎底法：将圆椎体底部的直径固定，例如可由适宜大小的圆盘接受由漏斗流下的粉粒。漏斗中连续地注入粉粒，直到得到最高的四椎体为止 (图4-2b)。, 倾斜箱法：将粉粒小心地装入矩形的盘中并铺平，但不得加压，将盒的一端抬起使倾斜，直到粉粒开始流动为止，盒的底与水平的夹角即为休止角 (图4-2c)。用此法测定的角又称为滑角或摩擦角(Angle of friction)。 转动圆柱体法：在一圆柱体中装入粉粒使半满，将圆柱体在水平方向缓缓转动，粉粒表面与水平的夹角，即为休止角(图4-2d)。 一般认为当粉粒的休止角小于30时，其流动性良好，休止角大于40的流动性
8、不好。,2 流速,流速是指单位时间内粉粒由一定孔径的孔或管中流出的速度。 W流速 b粉粒的堆密度 D0孔的直径 休止角,5.1.2 粉体的混合原理与过程,一、混合方法 固体粉粒的混合按混合机制分类，一般有以下三种形式： 对流混合 指相邻的粉团从物料中的一处移到另一处，由于容器自身或浆叶的旋转，固体粒子随着器壁上升，处在超过休止角高度的粒子便纷纷落至容器壁的下部，于是，干粉粒借助此滑动而达到混合。, 扩散混合 指单个颗粒进入粉团的过程，或者说，由两种粉粒互相扩散交换位置而达到混合的一种形式。进一步说，因粒子间的粒子形状、充填状态或流动速度的不同，会导致相邻粒子间相互交换位置，产生局部混合的作用。
9、常见于连续旋转物面的粉体，粒子在边缘处不断分散、展开，从而实现互相掺和、渗透而混合。 剪切混合 指粉团不断被分割或粉末在滑移面上流动，它是借助固体粉粒各层之间速度差形成颗粒间相对运动，换句话说，滑移面是由于粒子群内的速度分布不均匀而产生的。于是，滑移面之间的剪切应力便导致若干滑移面的相互掺和、混合，从而实现粒子间的混合。,粉体混合过程的三种混合模式,混合方法,搅拌混合 研磨混合 过筛混合：,二、混合过程,1 混合过程 粉体的混合过程大致可分为三个阶段： I 对流混合阶段，混合进度很快； II 对流与剪切共同作用阶段； III 扩散混合阶段处于混合与分离的平衡状况，混合均匀度(成分标准偏差)在某
10、一均值附近波动。,典型的粉体混合动力学曲线,混合器中粉体的初始装料方式示意图,左右（或称侧位）装粉,上下装粉,粉末的装载状况对第一阶段的混合影响很大：,2 混合状态的描述,总体和个体 数理统计所研究的对象的整体称为总体。总体内的一个单位称为个体。 样本 总体的一部分叫做样本或叫样品。 描述混合均匀度的成分标准偏差，能够反映粉体混合的质量，它是以样品的统计学检验为基础的。值变化越小，混合体质量越好。标准偏差又称标准离差或标准。 样品均值：抽出一个样本(一组样品，样品个数Ns)，得到一批数据，每组数据的算术平均值称为“样品均值”，用x表示：,标准偏差：标准偏差是用以表示数据波动幅度的一种方法，也称
11、为均方差根： S样本的标准偏差；Ns数据数量（样品个数Ns）；xi每个数据的数值；x样本均值。 对于样本，标准偏差用S表示，样本均值用x表示。根据数理统计原理，在计算总体的标准偏差时，用n或表示。 式中为总体的数据均值。 当Ns值很大，即样本的观察数值很多时，就比较接近或代表了总体，S值同n值就几乎相等了。,在旋转混合设备中的粉体或颗粒其混合均匀度可用Osama等的经验公式表示： 2=R2+W02e-km 2是实验混合物浓度方差；R2是完全混合时的方差；0是某组分的质量分数；m是旋转次数；是混合速率常数。 粉体混合过程中组分变化的方差随混合时间呈指数下降。,对设有挡板的旋转容器，靠近其边壁处颗
12、粒混合程度明显好于内部颗粒。R是无规混合的理想标准偏差，R可借助理论方程估算，对于相似粒子A、B二元混合体系有：,随着旋转次数的增加，（2R2）值减小。在高装填率时，（2R2）值的下降幅度比低装填率的要小的多，且挡板的作用几乎不存在；但在低装填量的混合器中，挡板能够提高混合均匀度。,是混合体系中B粒子的体积分数；Ns是A和B样粒子总数,5.1.3 混合设备的结构与性能,根据机器的构造: 容器旋转型依靠混合容器本身的旋转、固体粒子在容器内实现混合 容器固定型依靠叶片、螺旋推进器或气流等产生的搅拌作用实现混合 根据操作方式： 间歇式容易控制混合质量，适用于固体物料的配比及种类经常改变的情况 连续式
13、 按粉体受力作用原理： 重力式 强制式,一、重力式混合设备,1 回转型混合器及其工作特性 物料在绕水平轴(个别也有倾斜的)转动的容器内进行均化，借助容器的旋转运动实现混合。 按容器的外形而分为：圆筒式、鼓式、立方体式、双锥式、V式等。 其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差较大的物料趋向偏析。,回转型混合器可以处理自由流体和黏性流体粉末，但不能处理糊状物和面团状物料，而且混合效果并不理想。 形状简单，可以采用多种材料制造其容器，且便于清洁和取样；其内部轴承等传动装置不与产品接触，易于实现无污染操作。 其缺点是不易传热，不便添加液体添加剂，需分步或间歇加料。,V式混合器结构及其筒内物料运动
14、轨迹示意图,2 回转型混合器的流动模型与设计,用佛雷德数（r)作为相似准则。r等于粉体运动时的惯性离心力除以重力，即： r=2/=(2N)2/ -容器旋转角速度，rad/； N -容器旋转速度，rad/； -容器最大回转半径，； -重力加速度，/2。 一般地，在低于临界转速(NRc=42.3/d0.5，NRc为临界转速，为混合器的旋转直径)，佛雷德数越大，混合运动越激烈。,（1）最佳转速 （2）装料比 其最佳值可以考虑为3050。,（3）功率消耗 混合机所需动力即功率消耗P与机长L、转速N之间的关系为： PL5N3 由最佳转速条件，得： N12L1 = N22L2 于是有： 容器旋转型混合机械
15、功率消耗P和混合机有效容积Ve及准数Fr的关系为： P=(0.0150.02)VeFr 而容器回转型的螺旋叶片式混合机的性能，其关系为： 当物料的容积密度为：0.81.2时，P=3.3VeFr 0.450.8时，P=2.6VeFr 00.45时，P=1.8VeFr,二、强制式混合设备,1 输送式混合器 在一静止的容器中通过旋转叶轮对物料进行混合的设备，其容器可以是方形、垂直锥形或圆柱形槽或双层槽。叶轮可以是刀片状、带状、螺旋状，Z型或桨状。旋转速度一般530转/分。 输送式混合器的优点是处理范围广，可以处理“自由流体”粉末，糊状物乃至于面团状的物料；缺点是传动装置易被污染，难于清洁和取样，不能
16、实现加工过程的连贯性。,2 挤压式混合器 挤压式混合器使能量输出大幅增加。在翻转型混合器的轴上引入挤压装置，从而使其混合机制发生了改变。挤压型混合器兼具混合和制粒的作用（保证在充分混合后再形成粒子），易于清洁。,3 剪切式混合器 粉末在静止运动或运动运动的表面之间挤压，旋转的速度比较低，剪切力较大，可以将团聚体打碎。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中药浸膏制粒。,剪切式混合器结构与工作示意图,4 文丘里管式混合器 文丘里管是一个横界面面积减小的液体填充管，具有增加液体流速的作用。液体流速的增加会造成注入器膛中的压力减小，从而使粉末可以从侧位的漏斗中吸进去。少量的液体物料（或凝胶、或膏状物）从侧位的另外的进口加入其中混合。从而实现干湿物料的混合。,三、药物粉体流动与混合的影响因素,1 粒子大小及其分布 一般情况下，当粒子的径大于200m时，其流动性较好，休止角较小；粒子径在200100m的范围内为过渡阶段，
