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1、自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）,2,Company Logo,自身免疫性肝炎诊断和治疗共识,3,概述,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白和（或）-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。,4,概述,自身免疫性肝病,5,流行病学,我国缺乏AIH的流行病学研究数据 女性易患，男女之比约为1:4 可发生任何年龄，范围约14-77岁，峰值为51岁 全球分布，发病率逐年增加,6,诊断,1.临床表现 2.实验室检查 血清生化学指标 免疫学指标
2、 肝组织学检查 3.诊断标准 4.鉴别诊断,7,（一）临床表现,约 1/3 的病例起病急，2/3 起病缓慢，类似病毒性肝炎症状（乏力、纳差、厌油等）。 1/3患者诊断时已存在肝硬化表现，少数以食管胃底静脉曲张破裂出血引起呕血、黑便为首发表现。 肝外表现：持续发热伴急性、复发性、游走性大关节痛、满月脸、痤疮、多毛、皮肤紫纹、甲状腺炎和肾小球肾炎等。合并肝外表现时，多提示疾病处于活动期。有时伴 SLE、SS 或 UC。,8,（二）实验室检查,1.血清生物化学指标： 主要表现为肝细胞损伤型改变，血清AST和ALT升高，ALP和GGT正常或轻度升高。 病情严重或急性发作时TBil可升高。 氨基转移酶水
3、平不能精确地反应肝内炎症情况。,9,（二）实验室检查,2.免疫学检查 血清免疫球蛋白：免疫球蛋白G（IgG）和（或）-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。IgG水平可反映肝内炎症的活动程度，经治疗后可逐渐恢复正常。 自身抗体与分型 I型：ANA 和/或 ASMA 阳性，或抗 SLA/LP阳性。最常见，约占AIH的80%，免疫抑制治疗多数效果好。 II型：抗 LKM-1 和 / 或抗LC-1阳性。儿童多见，快速进展为肝硬化，复发率高，糖皮质激素治疗效果差。,10,（二）实验室检查,11,自身免疫性肝病相关免疫学检查的临床意义,（二）实验室检查,12,（二）实验室检查,肝组织学检查临床意
4、义： 明确诊断：是确诊的唯一依据 精确评价肝病分级和分期 有助于与其他肝病（药物性肝损伤、Wilson病等） 可协助判断合适的停药时机,13,（二）实验室检查,AIH特征性肝组织学表现 界面性肝炎 淋巴-浆细胞浸润 玫瑰花环样改变 穿入现象 小叶中央坏死,14,肝组织学检查,轻度：局部或少数门管区破坏 中度：50%门管区或纤维间隔破坏 重度：50%门管区或纤维间隔破坏 中重度界面性肝炎支持AIH诊断 轻度界面性肝炎可存在其他慢性肝病,15,肝组织学检查,16,肝组织学检查,17,肝组织学检查,18,肝组织学检查,19,肝组织学检查,20,Company Logo,描述性诊断标准 诊断积分系统,
5、简化诊断积分 系统,1993,1997,2008,（三）诊断标准,描述性诊断标准 诊断积分系统,21,（三）诊断标准,描述性诊断标准,22,（三）诊断标准,23,（三）诊断标准,AIH简化诊断标准 1. 自身抗体 2. 血IgG 水平 3. 肝组织学改变 4.排除病毒性肝炎,24,（三）诊断标准,AIH简化诊断标准,25,（三）诊断标准,26,（四）鉴别诊断,自身免疫性肝炎的鉴别诊断,27,治疗,治疗目标是什么？ 如何选择治疗方案？ 停药的指征是什么？ 复发患者如何处理？ 特殊类型的自身免疫性肝炎的患者如何治疗？,28,治疗对提高生存率至关重要！,Royal Free Hospital Tri
6、al:AP Kirk, S Jain, S Pocock, HC Thomas, and S Sherlock: Gut 1980; 21: 78-83,29,提倡个体化治疗！,Kanzler et al.; Z. Gastroenterol. 2001, 39: 339-348,30,治疗,AIH治疗的总体目标（口号）：获得肝组织学缓解，防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。 AIH临床可行的治疗目标：获得完全生物学指标缓解，即血清氨基转移酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。,31,治疗,治疗指征 推荐意见： 10.中、重度AIH、急性表现、活动
7、性肝硬化等活动性AIH患者均建议行免疫抑制治疗。（1B） 11.以肝组织学为依据，存在中、重度界面性炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗，而存在轻度界面性肝炎的老年（65岁）患者可暂不予免疫抑制治疗。（1B） 12.对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂 不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3-6月随访1次）。（2C）,32,治疗,AIH,轻度界面炎,中度以上界面炎,进展期肝纤维化或肝硬化伴炎症活动,个体化处理： 年龄较轻（65岁） 症状明显 患者依从性佳 无治疗禁忌证,严密观察： 每3个月查肝功和免疫球蛋白，病情加重可考虑重复肝活检
8、,免疫抑制治疗,是,中、重度界面炎,否,以肝组织学为依据的治疗指征,33,治疗,治疗方案 泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗：优先推荐 泼尼松单药治疗 其他替代药物 应答不完全的处理 疗程、停药指征和复发处理,34,治疗,联合治疗 推荐意见： 13.一般选择泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为3040mg/d，4-6周内逐渐减至15mg/d，并以57.5mg/d维持；硫唑嘌呤剂量为50mg/d或1 mg.kg-1.d-1，可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗。（1B） 适用患者：绝经后妇女，骨质疏松，脆性糖尿病，肥胖，痤疮，情绪不稳及高血压患者。,
9、35,治疗,诱导缓解阶段 泼尼松（龙） 30mg/d （1周 ） 20mg/d （2周 ） 15mg/d （4周 ） 硫唑嘌呤 50mg/d或不用,联合治疗,维持治疗阶段 泼尼松（龙） 57.5mg/d或停用 硫唑嘌呤 50mg/d,36,治疗,单药治疗 推荐意见： 14.选择泼尼松（龙）单药治疗方案时，推荐泼尼松（龙）初始剂量 一般为4060mg/d，并于4-6周内逐渐减至1520mg/d，并以510mg/d维持治疗。（1B） 适用患者：合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤的AIH患者。,37,治疗,其他替代药物 布地奈德：第二代糖皮质激素，抗炎疗效相当于泼
10、尼松（龙）的5倍，且全身不良反应较少，可作为AIH的一线治疗方案。因布地奈德和泼尼松一样作用于激素受体，但不推荐用于传统激素无应答的病例，又因可能增加门静脉血栓风险，故肝硬化患者禁用。 吗替麦考酚酯（MMF）：是在标准治疗效果不佳患者中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合MMF（0.5-1.0g/d，分两次服用）作为AIH的一线治疗，可使88%患者在3月内出现生物化学应答，12%患者出现部分生物化学应答。临床上，MMF对不能耐受硫唑嘌呤的患者具有补救作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者MMF的疗效也很差。,38,治疗,有效or没效 生物化学应答：即血清生化学指标和血清IgG水平恢复正常。 应答不完全
11、：经23年治疗后，临床表现、实验室指标（血清转氨酶、TBil、IgG和/或-球蛋白）和肝组织学等改善但未完全恢复正常。,39,治疗,应答不完全的处理 原因：诊断是否有误？ 依从性如何？ 患者对免疫抑制剂应答不佳？ 激素在减量过程中出现反跳？ 处理：短期（1周）大剂量激素冲击（甲泼尼龙3040mg/d 静滴） 适当放缓减量速度 并加用免疫抑制剂,40,治疗,疗程、停药指征 疗程：免疫抑制剂治疗一般维持3年以上，或获得生物化学缓解后至少2年以上。 停用免疫抑制剂的指征：除完全生物化学应答外，还包括肝组织学恢复正常、无任何炎症活动的表现，因为即使轻度界面性肝炎也预示着停药后复发可能。建议停药前行肝组
12、织学检查，肝内无炎症活动方可停药。,41,治疗,复发处理 复发：定义为血清氨基转移酶水平3xULN，伴血清IgG和/或-球蛋白水平不同程度的升高。停药复发是AIH的临床特点之一，临床缓解至少2年的患者停药1年后59%的患者复发，2年后为73%，3年后高达81%。 处理： 初次复发：再以初始治疗剂量给以泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治 疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（5070mg/d）维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可予小剂量泼尼松（10mg/d）或与MMF联合长期维持治疗。 2次以上复发：建议以最小剂量长期维持。,42,治疗,药物不良反应 糖皮质激素的不良反应： Cushing体征（满月脸、痤
13、疮、水牛背、向心性肥胖） 骨质疏松、股骨头坏死 糖尿病 白内障 高血压病 感染 推荐意见： 19.需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前行基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素D和钙剂。（IB）,43,治疗,药物不良反应 硫唑嘌呤的不良反应： 血细胞减少 （可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶TPMT活性低有关） 肝内胆汁淤积 严重的恶心、呕吐，皮疹 胰腺炎 推荐意见： 20.在治疗前已存在血细胞减少或者肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用药过程中也应该检测全血细胞计数，防止骨髓抑制的发生。在有条件下可监测TPMT基因型或活性指导临床用药。（1B）,44,治疗,自身免疫性肝炎的治疗
14、策略,45,治疗,肝移植术 指征： 终末期肝病经内科处理疗效不佳者，如反复发生食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性腹水、自发性腹膜炎和肝肾综合征等并发症保守治疗效果差 急性肝功能衰竭经糖皮质激素治疗1周后病情无明显改善甚至恶化者 肝移植术后生存率：1年生存率88%，5年生存率80%,46,治疗,AIH特殊临床表现的处理 1.急性起病和急性肝衰竭：简化积分系统易漏诊，小叶中央坏死是急性起病AIH的肝组织学特点，甘草酸制剂可缓解急性AIH的进展。 2.胆汁淤积型AIH：熊去氧胆酸（UDCA）可有效缓解胆汁淤积，可联用。此类患者在初期应避免使用硫唑嘌呤以免加重胆汁淤积，可先使用大剂量糖皮质激素（4
15、060mg/d）糖皮质激素缓解病情，TBil下降后加用硫唑嘌呤联合使用。 3.自身抗体阴性AIH：10%AIH自身抗体阴性，增加诊断难度，强烈建议行肝活检明确诊断，这类患者可予以激素单药或联合治疗 4.AIH相关肝硬化：1/3AIH患者诊断时已存在肝硬化。活动期肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征，以激素单药为宜。,47,治疗,AIH特殊临床表现的处理 5.重叠综合征：患者同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特点，称为重叠综合征，以AIH-PBC重叠综合征最为多见，建议泼尼松龙和UDCA联合治疗，不良反应明显者，可加用免疫抑制剂。,48,治疗,AIH特殊临床表现的处理
16、 6.AIH合并病毒性肝炎：AIH合并慢性病毒性肝炎常难以识别和确诊，多数患者诊断时合并肝硬化。AIH合并HBV先口服抗病毒治疗，然后在开始免疫抑制治疗；AIH合并HCV感染患者首先考虑免疫抑制剂，获得生物化学缓解后再考虑使用长效干扰素治疗。 7.妊娠期AIH：在AIH患者妊娠过程中，可予以小剂量泼尼松（龙）510mg/d维持治疗，孕期停用硫唑嘌呤；分娩后糖皮质激素的用量。 8.老年AIH：发病隐匿，易被漏诊。无症状患者诊断时已存在肝硬化，激素治疗应答好且停药后复发率低。 9.儿童AIH：发病早，易出现肝硬化表现，更易表现为急性肝衰竭，疾病严重程度高，并易复发。泼尼松龙起始量为12mgKg-1d-1维持量为2.55mg/d。,49,Company Logo,预后,50,Thank You !,
