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1、抗结核治疗和药物不良反应处置,1,WHO 抗结核药物分组,2,推荐标准化抗结核治疗,3,4,治疗方案及其调整规律,1、初治为6个月方案，复治为8个月方案，胸膜炎为9-12个月方案；初治方案及胸膜炎方案中没有链霉素。 2、初治方案的继续期为2药，复治方案及胸膜炎方案的继续期为3药； 3、复治方案中，如果不能用链霉素，则延长1个月强化期； 4、初治失败的情况：初治涂阳者第5个月末仍痰菌阳性；初治涂阴2、5、6月末任何1次复查痰菌转阳； 5、初治判断为治疗失败者，启用复治方案；复治判断为治疗失败者，不再进行免费治疗； 6、不论初治、复治，强化期治疗结束时，如果痰菌不阴转，均延长1个月强化期治疗，且在
2、强化期结束时查痰； 7、必须查痰的月份：2个月末、5个月末、6/8-10个月末（疗程结束时）；增加查痰的月份：3个月末（凡2个月末痰菌阳性者）。,5,中断治疗或返回患者的治疗,1、初治活动性肺结核患者（包括结核性胸膜炎）中断治疗后的继续治疗,中断治疗2个月的初治活动性肺结核病例的治疗,6,复治涂阳肺结核患者中断治疗后的继续治疗,中断治疗2个月的复治涂阳病例的治疗,7,疗程一般6个月（复治8个月）。对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。 特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。 根据患者存在的并发症或合并症进
3、行对症治疗。,8,耐药结核病 推荐化疗方案,9,耐药结核病推荐化疗方案,注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用Pa加入组成方案或大剂量异烟肼。 组成有效方案有困难而对R低浓度耐药时可考虑Rft（Rfb）加入方案。,10,不选已耐药的药物。 全部全程用PZA。 耐1种药（H或R），疗程不少于9个月；注射期3个月；病变广泛或复治可加氟喹诺酮。 耐2种药（不同时耐H和R），疗程不少于1年；注射期3个月；加氟喹诺酮； 病变广泛延长治疗时间。 耐3种药（不同时耐H和R），加氟喹诺酮； 注射期6个月；总疗程不少于1年半。 耐多药（同时耐HR），以氟喹诺酮、二线注射药、PTO、PZA加CS或PA
4、S；注射器6-8个月；总疗程不少于18个月，一般21-24个月。,11,肺结核的治疗,注意事项 复治肺结核、耐药结核病患者 有药敏试验结果-根据药敏试验结果以及既往用药史制订治疗方案。 无药敏试验结果-根据患者既往治疗史制订经验性治疗方案，获得药敏试验结果后及时调整治疗方案。 病情严重或存在影响预后的合并症的患者-适当延长疗程。 特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制剂以及发生药物不良反应等）-可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。,12,耐多药结核病化学治疗方案设计原则,13,药物选择原则,避免选择同类药物,交叉耐药性,14,第IV组药物的选择顺序与组合,A + B + C,15,各
5、类药品交叉耐药性, 所有利福类药品之间有高度的交叉耐药； 氟喹诺酮类药品之间具有程度不等的交叉耐药，体外实验显示对上一代氟喹诺酮类药物耐药情况下，对新一代氟喹诺酮类药物仍然敏感。在此情况下，新一代氟喹诺酮类药品是否在临床上有效尚未确定。 丁胺卡那霉素和卡那霉素之间有极高的交叉耐药；卷曲霉素和紫霉素之间有极高的交叉耐药；其他氨基糖苷类药品和多肽类药品之间有低水平的交叉耐药； 丙硫异烟胺和乙硫异烟胺之间100%交叉耐药； 如果inhA突变，乙硫异烟胺与异烟肼之间交叉耐药； 有报道氨硫脲与异烟肼、乙胺丁醇和对氨基水杨酸之间交叉耐药，但程度较低。,16,环丙沙星（Cfx） 氧氟沙星（Ofx） 左氧氟沙
6、星（Lfx） 莫西沙星（Mfx） 加替沙星（Gfx） 同等剂量时药效从高到低排序： 莫西沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星,17,广泛耐药治疗方案,首选莫西沙星，全程使用 选择一种相对敏感的注射剂，注射时间可根据病情延长至12个月 使用可能有效的一组或四组药物和第5组药物组成方案 如果对低浓度INH耐药，也可采用大剂量INH（16-20/）。,18,合并症及并发症治疗：对MDRTB 必须详细检查有无合并症及并发症，及时诊治，如积极治疗肺内继发感染，控制血糖、保肝等。治疗HIV感染 免疫治疗：微卡等 辅助治疗：营养、支持、中药等等 其它治疗：雾化，介入。 心理治疗：增强病人战胜疾病的信心。提
7、供综合监测和全程依从性支持 手术治疗： 在化疗同时可酌情考虑手术治疗，一般在化疗3-4个月后痰菌未阴转者对有手术条件的切除病灶可提高治愈率，在手术前后必须进行有效的化疗。 研制新抗结核药 确保强有力的感染控制措施的实施；,综合治疗,19,MDR-TB患者手术治疗的指征,主要指征: 患者依从性良好但治疗个月后痰培养仍然阳性，放射学和临床表现无改善； 患者化疗疗程足够、依从性良好，病变在同一部位反复。 次要指征： 患者痰菌阴转，但是耐药严重（广泛或严重耐药，例如四种或者四种以上药品耐一旦复发痰培养很难阴转； 如果患者痰菌阴转，但仍有空洞或者大叶和全肺损毁，有复发危险。,20,治疗期间方案的调整,指
8、征： 对药物不能耐受 严重不良反应 药敏试验结果提示方案有缺陷 方案调整必须最终符合化疗原则，必须经过集体讨论,21,肺结核的治疗流程,确诊病例、临床诊断病例,治疗前检查,常规检查：涂片、血液、胸片,特殊检查,制定治疗方案,治疗中监测,疗效,病原学：涂片、培养,影像学,不良反应,常规：血液,特殊检查,转归判断,报告转归,22,肺结核的治疗监测,常规检测项目,特殊检测项目,血液检查：血常规、肝肾功能（含胆红素） 病原学检查：痰抗酸杆菌涂片镜检 影像学：胸片,使用注射剂者-尿常规、听力 使用乙胺丁醇者-视力、视野 使用氟喹诺酮类者-心电图 使用卷曲霉素者-血电解质 育龄期妇女-尿妊娠试验,（一）治
9、疗前检查,23,肺结核的治疗,（三）治疗中监测,24,肺结核的治疗,（四）治疗效果（转归）判断 初、复治肺结核 治愈-涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次痰涂片结果阴性，其中1次是治疗末。 完成疗程-涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。 结核死亡-活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。 非结核死亡-结核病患者因结核病以外的原因死亡。,25,肺结核的治疗,（四）治疗效果（转归）判断 初、复治肺结核 失败-涂阳肺结核患者治疗至第5个月末或疗程结
10、束时痰涂片检查阳性。 丢失-肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，2个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。,26,耐多药结核病治疗评价,治愈,治愈,失败,失败,治疗后12月,治疗中止,失败,完成治疗,27,治疗转归,丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。 迁出：病人转诊到另一个登记报告的机构。 拒治：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人。 死亡：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。,28,抗结核药物不良反应发生率概率,十分常见：10% 常见：1%发生率 10% 偶见： 0.1%发生率 1% 罕见： 0.01%发生率0.1% 十分罕见：发生率
11、0.01% WHO资料表明，抗结核药品不良反应发生率一般为5%-20%。,29,不良反应的预防,重视药品质量 正确使用（合理选用、剂量、方法和疗程） 对特殊患者严密观察 全程监测不良反应,30,对存在以下状况的患者更应该积极进行不良反应监测和管理： 低体重（小于50KG）、高年龄（大于60岁）或儿童、弱体质、过敏体质等; 特殊疾病家族史; 眼病; 怀孕和哺乳期； 糖尿病； 肾功能不全； 急性或慢性肝病； 甲状腺疾病； 精神疾病； 药品或酒精滥用； HIV感染。,31,抗结核药物,32,1利福布丁对各型分枝杆菌的作用均强于利福平，尤其对鸟型复合分枝杆菌(MAC)有较强的抗菌活性。由于艾滋病的流行
12、，鸟型分枝杆菌病已成为第二位最多发的分枝杆菌病。在美国利福布丁被广泛用于艾滋病合并分枝杆菌病的治疗。 2利福布丁对耐利福平菌仍有抗菌活性。有报道未发现利福布丁与利福平间的完全交叉耐药，也有报道对耐利福平菌需提高利福布丁的浓度。 3、抗菌机制同利福平，口服在胃肠道吸收很快 4对肝的毒性以及诱导肝药酶作用均低于利福平,33,利福平与其他利福霉素类之间的交叉耐药,利福平耐药菌株中有15-20可能对利福布丁敏感，100对利福喷丁耐药 无法在客观评价利福布丁敏感性 在绝大多数实验室很难开展利福布丁药敏试 成本高 许多国家不具备开展药敏的条件 利福平和其他利福霉素类不建议应用于耐多药结核病治疗,34,（1
13、）吡嗪酰胺抗菌活性：对牛型结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌一般无抗菌作用，对人型结核分枝杆菌有抑制或杀灭作用。在体外抗结核活性很弱且受pH影响很大，酸性环境增强其抗菌作用。主要是在细胞内抗菌。 （2）耐药性结核分枝杆菌对吡嗪酰胺产生耐药性迅速，单用时约6周即可产生耐药，与其它抗结核药并用可延缓耐药性的产生。吡嗪酰胺与其它抗结核药无交叉耐药。现有数据显示大约有50%的耐多药结核病病例对吡嗪酰胺具有耐药性，但频率不一。,35,（3）药代动力学特点：吡嗪酰胺口服经胃肠道吸收迅速，广泛分布于全身组织中。脑脊液中药物浓度与血药浓度相近。 如果没有不良反应，可以在耐多药结核病治疗方案中加入吡嗪酰胺。,36,（
14、1）抗菌作用特点 对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的勘萨斯和鸟等分枝杆菌有抑菌作用 在pH中性环境中作用最强 仅对生长繁殖期的结核分枝杆菌有作用，对静止期细菌几乎无影响 （2）耐药特点 106个细菌中存在一个突变耐药菌 临床用药3-4个月可出现现耐药 结核分枝杆菌对乙胺丁醇的耐药性与embB基因突变有关,37,乙胺丁醇在耐多药结核病治疗中的应用,可能会出现过度诊断乙胺丁醇耐药性的现象 出现耐药的速度非常慢 及早处理耐多药结核病时更少见 能延缓其他抗结核药物耐药,38,对链霉素获得性耐药的分离株通常对卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素敏感； 对卷曲霉素获得性耐药的分离株通常对卡那霉素和丁胺卡那霉素
15、敏感 对丁胺卡那霉素获得性耐药的分离株基本上都对卡那霉素和卷曲霉素耐药 对卡那霉素获得性耐药的分离株显示对丁胺卡那霉素和卷曲霉素具有不同水平的交叉耐药。,39,耐药逻辑顺序：Sm Cm Km Ak,SM不推荐用于耐多药结核病治疗,40,在检测氟喹诺酮类药物灭菌活性的体外模型中，加替沙星和莫西沙星具有最大的杀菌活性 在多药联合治疗耐多药结核病的方案中，左氧氟沙星的疗效比氧氟沙星好 不推荐在结核病治疗中使用环丙沙星 在治疗结核病中的疗效，没有发现司帕沙星与氧氟沙星在耐药结核病治疗中存在差异 莫西沙星对治疗氧氟沙星耐药患者有帮助作用 氧氟沙星与左氧氟沙星之间可能存在较高的交叉耐药,41,（四）其他二
16、线药物Et/Pth, Cs, PAS,按疗效、不良事件发生率和价格，逻辑顺序为： 1） Eth/Pth 2） Cs 3） PAS,42,、酰胺类,药物 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 耐药机制 inhA结构基因突变和inhA启动子基因突变 katG（尤其是密码子315）突变会导致对异烟肼耐药，但不会导致对乙硫异烟胺耐药,43,）乙硫异烟胺（丙硫异烟胺）,硫酰胺的作用机制还没有完整的阐述，认为能抑制分枝菌酸合成 如果单独使用，很快就会产生耐药性 乙硫异烟胺与丙硫异烟胺之间存在完全交叉耐药 乙硫异烟胺在肝脏中完成代谢，可以广泛代谢为活性亚砜和其他非活性代谢物,44,服药后可出现严重的胃肠不耐受 口服吸收良好- 脑脊液穿透力良好 通过inhA启动子突变对异烟肼和乙硫异烟胺产生交叉耐药 乙硫异烟胺药敏试验开展起来很困难，结果容易不一致,45,）环丝氨酸特立齐酮,有效阻止相关酶将丙
