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1、第八章 食品毒理学安全性评价程序与规范,第一节 食品毒理学安全性评价概述 第二节 毒理学安全性毒理学评价程序 第三节 毒理学安全性评价的规范化,第一节 毒理学安全性评价概述,一、基本概念 毒理学安全性评价是通过动物实验和对人群的观察，阐明食品中的某种物质（含食品固有物质、添加物质或污染物质）的毒性及潜在的危害，对该物质能否投入市场做出安全性的评估或提出人类安全接触的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。 对人类食用这种物质的安全性做出评价的研究过程称为食品毒理学安全性评价。,应用食品毒理学的方法对食品进行安全性评价, 为我们正确认识和安全使用食品添加剂(包括营养强化剂)
2、、开发食品新资源和新资源食品及保健食品的开发提供了可靠的技术保证，为我们正确评价和控制食品容器和包装材料、辐照食品、食品及食品工具与设备用洗涤消毒剂、农药残留及兽药残留的安全性提供了可靠的操作方法。,二、安全性评价程序的概况及意义,1.毒理学安全性评价的法律法规,1994年8月10日批准通过中华人民共和国国家标准 现行GB15193.1-2003 食品安全性毒理学评价程序 1991年12月颁发了农药安全性毒理学评价程序。 1984年9月20日中华人民共和国药品管理法， 1988年卫生部颁布新药(西药)毒理学研究指导原则 1987年5月28日国家标准化妆品安全性评价程序和方法 1993年5月发布
3、了保健食品功能毒理学评价程序和检验方法(试行) 1987年国务院发布化学危险品安全管理条例,2.我国食品安全性毒理学评价法律法规和标准,食品安全性毒理学评价程序和试验方法（共21个标准） GB 15193.1-2003 食品安全性毒理学评价程序 GB15193.2-2003 食品毒理学实验室操作规范 GB 15193.3-2003 急性毒性试验 GB15193.4-2003 鼠伤寒沙门氏菌 哺乳动物微粒体酶试验 GB15193.5-2003 骨髓细胞微核试验 GB15193.6-2003哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 GB15193.7-2003 小鼠精子畸形试验,GB 15193.8-200
4、3 小鼠睾丸染色体畸变试验 GB 15193.9-2003 显性致死试验 GB 15193.10-2003 非程序性DNA合成实验 GB 15193.11-2003 果蝇伴性隐性致死试验 GB 15193.12-2003 体外哺乳类细胞(V79/HGPRT)基因突变试验 GB 15193.13-2003 30天和90天喂养试验 GB 15193.14-2003致畸试验,GB 15193.15-2003 繁殖试验 GB 15193.16-2003 代谢试验 GB 15193.17-2003 慢性毒性和致癌试验 GB 15193.18-2003 日容许摄入量(ADI)的制定 GB 15193.19
5、-2003 致突变物、致畸物和致癌物的处理方法 GB 15193.20-2003 TK基因突变试验 GB 15193.21-2003 受试物处理方法,为了保证毒理学实验结果的正确性，还必须规范整个毒理学实验条件和实验过程，其目的是规范试验方法和实验数据的收集和整理过程，确保实验数据的可靠性和可比性，以便管理部门据此做出正确决策。,为此，世界上一些国家和组织研究制定了毒理学良好实验室规范（Good laboratory practice， GLP），我国也在近年制定了GB15193.2-2003食品毒理学实验室操作规范。 根据我国卫生法规的规定：食品、食品添加剂、农药、兽药、工业化学品等各类可以
6、经食物链进入人体的化学物质必须经过安全性评价，才能允许投产，进入市场或进行国际贸易。,国际性组织,（1）食品法典委员会（CAC） （2）国际化学品安全规划署（IPCS） （3）国际潜在有毒化学物登记中心 （4）国际肿瘤研究中心（IARC） （5）经济合作和发展组织（OECD）,三、毒理学安全性评价的内容,毒理学评价采取分阶段进行的原则：它将各种毒性试验按一定顺序进行，通常先行安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。 不同种类物质的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同的要求，食品安全性毒理学评价程序将毒性试验分为四个阶段。,1.毒理学安全性评价的前期准备工作,试验前应该了解受试物的基本资料，了
7、解受试物的成分、规格、用途、使用范围，以此了解人类可能接触的途径和剂量，过度接触以及滥用或误用的可能性等，以便预测毒性和进行合理的试验设计。,（1）收集受试物质的基本资料 在毒性试验之前要求了解受检物质的化学结构，根据结构式可能预测一些化学物质的毒性大小和致癌活性； 了解受检物质的组成成分和杂质，以及理化性质如熔点、沸点、密度、水溶性或脂溶性、溶解度、乳化性或混悬性、储存稳定性等； 还要了解受试物质及代谢产物的定性和定量分析方法。,（2）了解受试物质的使用情况 包括该物质的使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量。 如果受试物曾被人群接触过，应收集人群流行病学资料，若有中毒事故的调查与记
8、载可提供人体中毒和效应的资料。,（3）选用与人类实际接触的产品形式做好受试材料 用于毒理学安全性评价的受试物应采用与人类实际接触的工业化产品或市售产品，而非纯化学品，以反映人体实际接触的情况。 实验过程中的受试物必须是均匀的、规格一致的产品。当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别试验，再将结果进行比较。,2.食品毒理学安全性评价不同阶段的毒理学项目,食品毒理学安全性按照国家规定的程序可以划分为四个阶段的试验研究，根据各个阶段的试验结果并结合人群流行病学资料即可进行安全性评价。,常用的安全性评价的毒理学项目,表7-1 食品安全性毒理学评价与试验目的,第二节
9、 食品安全性毒理学评价程序,卫生部2003年颁布的GB 15193.1-2003食品安全性毒理学评价程序是开展食品安全性毒理学评价的标准程序。 适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的有害物质，食品新资源及其成分，也适用于食品中其它的有害物质。,一、评价程序分阶段试验具体内容,1.第一阶段 急性毒性试验，主要测试其经口急性毒性，包括LD50和联合急性毒性最大耐受剂量法。 2.第二阶段 遗传毒性试验，传统致畸试验和30天喂养试验。 （1）遗传毒性试验 目的是对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在的致癌作用进行筛选。 在选择和组合遗传毒性试验时必
10、须考虑原核细胞和真核细胞、体内和体外试验相结合的原则。,主要试验为： 细菌致突变试验：Ames试验为首选项目，或V79/HGPRT 基因突变试验； 骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验； TK基因突变试验，小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析； 其它备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验、程序外DNA修复合成（UDS）试验。,（2）传统致畸试验 目的是为了了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。 （3）30d喂养试验 如受试物需进行第三、第四阶段毒性试验者，可不进行本试验。,3.第三阶段,亚慢性毒性试验，包括90d喂养试验、繁殖试验以及代谢试验。 （1）90d喂养试验旨在观
11、察受试物以不同剂量水平经较长时期喂养后对动物的毒性作用性质和靶器官，并初步确定最大无作用剂量。 （2）繁殖试验目的在于了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。,（3）代谢试验也是本阶段常选的试验，目的是了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官，并为选择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据和了解有无毒性代谢产物的形成。,4.第四阶段,慢性毒性试验（包括致癌试验） 通过本阶段的试验，了解经长期接触受试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用，最终确定最大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的最终评价提供依据。,二、
12、毒性试验的选用原则,毒性试验的选用原则包括： （1）我国创新的物质要求进行全部四个阶段的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、使用范围广和收入机会多者，必须进行全部四个阶段的毒性试验。,（2）与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物或类似物，根据第一、二、三阶段毒性试验结果判断是否需要进行第四阶段的毒性试验。 （3）当受试物为已知的化学物质，WHO已公布每人每日允许摄入量（ADI），而且申请单位有资料证明我国产品的质量规格与国外产品一致时，则先进行第一、二阶段毒性试验，否则应进行第三阶段的毒性试验。,（4）食品添加剂、食品新资源和
13、新资源食品、辐照食品、食品工具及设备用清洗消毒剂的安全性毒理学评价试验的选择： 食品添加剂：包括香料、其他食品添加剂、进口食品添加剂、食品新资源和新资源食品、辐照食品和食品工具设备用清洗消毒剂。,香料：鉴于食品中使用的香料品种很多，化学结构很不相同，而用量则很少，在评价时可参考国外的资料和规定，分别决定需要进行的试验。详见GB15193.1-2003食品安全性毒理学评价程序 其他食品添加剂：详见GB15193.1-2003食品安全性毒理学评价程序。 进口食品添加剂：要求进口单位提供毒理学资料及出口国批准使用的资料，由省、市、自治区一级食品卫生监督检疫机构提出意见报卫生部食品卫生监督检验所审查后
14、决定是否需要进行毒性试验。,食品新资源和新资源食品：原则上应进行第一、二、三阶段毒性试验以及必要的人群流行病学调查，必要时应进行第四阶段试验。 若根据有关文献及成分分析未发现有或虽有但含量甚少，不至于构成对健康有害的物质，以及较大数量人群有长期使用历史而未发现有害作用的天然植物（包括作为调料的天然动植物的粗提制品）可以先进行第一、二阶段毒性试验，经初步评价后，决定是否需要进行下一步的毒性试验。,辐照食品：按辐照食品卫生管理办法要求提供毒理学试验资料。 食品工具设备用清洗消毒剂：按卫生部颁布的消毒管理办法进行。,三、食品安全性毒理学评价试验的结果判定,1.急性毒性试验 当LD50小于人的可能摄入
15、量的10倍时，应放弃将该受试物用于食品，不再继续其他的毒理学试验；如大于10倍，可进入下一阶段的毒理学试验。当LD50为人的可能摄入量的10倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行验证。,我国卫生部在食品安全性毒理学评价程序(2003)中对遗传毒理学试验的要求是： 考虑原核细胞与真核细胞、体外和体内试验以及体细胞和生殖细胞的原则。从Ames试验或V79/HGPRT基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、TK基因突变试验、小鼠精子畸形分析或睾丸染色体畸变分析选一项。 其他备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验、非程序性DNA合成试验。,2.遗传毒性试验,
16、1. 如三项试验中，体内、体外各有一项或以上试验阳性，则表示该受试物很可能具有遗传毒性和致癌作用，放弃。 2. 如三项试验中一项体内试验阳性或两项体外试验阳性，则再选两项备选试验（至少一项体内试验）。如再选的试验均为阴性，则可继续将进行下一步的毒性试验；如其中有一项试验阳性，则结合其它试验结果，经专家讨论决定，再做其它备选试验或进入下一步的毒性试验。 3.如三项试验均为阴性，则可继续进行下一步的毒性试验。,3.短期喂养试验,在只要求进行两阶段毒性试验时，若短期喂养试验未发现明显毒性作用，综合其他的试验即可做出初步的评价。若试验中发现有明显毒性作用，尤其是具有明显的剂量-反应关系时，应考虑开展进一步的毒性试验。,4.90d喂养试验、繁殖试验、传统致畸试验,根据这三项试验中最敏感指标得出的最大未观察到有害作用剂量（NOAEL）进行评价，判别标准是： （1）当NOAEL人的可能摄入量的100倍，表示毒性较强，应放弃将该受试物用于食品。 （2）100倍NOAEL300倍，应进行慢性毒性试验 （3）NOAEL300倍时，可考虑允许应
