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1、临床常见肝病的治疗,临床常见肝病的分类,病毒性肝病 甲肝 慢性乙型肝炎 药物性肝病 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 胆汁淤积性肝病 肝纤维化，肝硬化，肝癌,3,甲型肝炎病毒感染率达80%以上，约有9.7亿人已感染过甲型肝炎病毒。1988年，上海甲肝大流行，持续近1年，波及人数达31万,医院爆满，不得不在各单位开办临时病床,甲肝主要由消化道传播,4,治疗原则,1、休息 2、饮食：应进易消化的清淡食物。有明显食欲下降或呕吐者，可静脉滴注10葡萄糖液,疑诊或确诊，都应转往上级医院或传染病专科医院住院治疗,卫生部：甲型病毒性肝炎诊断标准及处理原则GB 170101997,5,3、药物治疗：一般不需抗病毒治
2、疗，以对症治疗为主 1)抗炎药物：甘草酸类制剂(如甘利欣注射液等) 2)去黄药物：熊去氧胆酸，苦黄注射液等 4、重型肝炎应加强护理，密切观察病情变化,治疗原则,卫生部：甲型病毒性肝炎诊断标准及处理原则GB 170101997,6,甲型肝炎患者临床治愈率,REF:赵志刚，王献青；实用肝脏病杂志2005年12月第8卷第6期,各组治疗方法治愈率无明显差异,96.36,96.56,95.97,96.08,96.31,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,治愈率,n=1910 1组：茵黄片 2组：山莨菪碱注射液 3组：门冬氨酸钾镁注射液 4组：山莨菪碱注射液+门冬氨酸钾镁注射液 5组：
3、甘草酸二铵注射液,对患者症状和肝功能的改善甘草酸组更优,REF:赵志刚,王献青;实用肝脏病杂志2005年12月第8卷第6期,甘草酸二铵在改善患者临床症状、促进肝功能恢复速度方面,较其它组别有明显优势！,预后良好 无慢性化倾向 无演化成肝癌的危险 发生肝衰竭者罕见,预 后,REF:田庚善；家庭医药，2003年4月,HBV病毒结构示意图,电镜下HBV颗粒,乙型病毒性肝炎,REF：Appel G；Cleve Clin J Med. 2007 May;74(5):353-60,最大限度地长期抑制或消除HBV（病毒滴度下降） 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化
4、、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,总体治疗目标,REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷,组织学损伤加重 坏死性炎症 纤维化 肝硬化,HBV复制 (通过血清HBV DNA测得),肝脏炎症,ALT 升高,疾病进展 肝脏衰竭 肝癌 移植 死亡,针对致病因子,炎症的持续存在 才使病情不断进展,综合治疗策略,REF： 1.慢性乙型肝炎的抗炎护肝治疗；药品评价2006年第3卷第5期 2. http:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良
5、反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者,REF:慢性乙型肝炎防治教育项目;肝病学分会;感染病学分会,抗病毒治疗的适应证,HBV DNA105 拷贝/ml，(HBeAg阴性者为104 拷贝/ml) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN ALT 2 ULN； 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(
6、2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷,治疗前应做肝穿 抗病毒治疗期间的监测 1个月监测一次肝功、肾功和血常规；3个月复查一次乙肝病毒指标（HBeAg和/或HBV DNA） 治疗后的监测 整个疗程结束后的最初3个月每月监测一次肝功和乙肝病毒指标（HBeAg、HBV DNA），此后延长监测时间,抗病毒治疗注意事项,REF：刘士敬；医学与哲学
7、；2006年8月第27卷第8期,使用抗病毒药物时，要严格掌握适应症，在专业医生的临床观察下使用,随时监测病人情况 抗病毒治疗必须要坚持足够的疗程，且不能随意停药 治疗成本高 有可能出现变异等严重问题,抗病毒药物使用的总结,Refer： 1.杨湛；药品评价2006 年第3 卷第5 期 2.刘士敬；医学与哲学；2006 年8 月第27 卷第8 期 3.崇雨田,彭海鹰；现代消化及介入诊疗2006 年第11 卷第4 期 4.齐青松,陈仕彬,杨茜,易冬英；江西医学院学报,2005,45(5):42-46,为何拉米夫定(核苷酸类）不再适合作为一线用药？,因为拉米夫定随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比
8、例增高 (第1、2、3、4 年分别为14% 、38%、49% 和66) 从而限制其长期应用。 部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用拉米夫定后，会出现HBV DNA 和ALT 水平升高，甚至可发生肝功能失代偿。,16,REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷,阿德福韦酯（开链核苷酸类广谱抗病毒药物）,慢乙肝必须长疗程抗病毒治疗，所以血清学转换成功率、 耐药发生率、治疗费用是影响抗HBV药物选择的重要因素 阿德福韦治疗可长期抑制病毒, 获得ALT正常化以及组织学的改善耐药出现晚而且频率低 出现拉米夫定相关临床反跳的患者在
9、加用阿德福韦后可重获病情控制,阿德福韦联合拉米夫定治疗 YMDD变异的肝硬化失代偿患者病毒载量降低,(1) 病毒学应答,40例失代偿患者 YMDD（拉米夫定抵抗） HBV DNA 106 copies per ml ALT 1.3x ULN 胆红素2x ULN, 或白蛋白3秒, 或腹水,Perrillo,2004,(2) 白蛋白,胆红素, ALT 应答,阿德福韦联合拉米夫定治疗YMDD变异的肝硬化失代偿患者各项指标均明显改善,抗炎保肝治疗,感染病毒,HBV复制,反复诱发肝细胞的死亡 和再生，使肝细胞DNA 长期处于不稳定状态,炎症产生氧自由基 等DNA损伤因子， 可以诱发慢性突变,整个肝细胞基
10、因发生变异,肝组织出现多中心癌灶,持续肝脏炎症,催化剂,Refer：西川学.慢性肝炎的致肝癌机制.日本医学介绍，2003，24（5）,乙型肝炎的抗炎治疗的重要性,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而有效抑制肝组织炎症，能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展 甘草酸制剂活性成分明确，有抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。, 2005年慢性乙型肝炎防治指南,抗炎保肝治疗,甘草酸制剂等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、解毒、抗肝纤维化及抗内皮素分泌等作用，临床应用可改善生化学指标,甘草酸制剂作用机制,Refer：陈尉华. 国际消化病杂
11、志.2006 .2,甘利欣治疗乙肝效果经循证医学证明,13 项试验甘草酸二铵与其他常见基础护肝药物(如丹参、门冬氨酸钾镁、硫普罗宁、垂盆草、复方益肝灵片、维生素E等)的疗效比较 经对RCT 进行meta 荟萃分析证明甘草酸二铵组有效率高于对照组,两组比较差异有统计学意义(P0.01),24,施光峰等 甘草酸二铵治疗慢性乙型肝炎3201 例荟萃分析，中华传染病杂志2005 年10 月,甘草酸二铵和拉米夫丁联用实验,LAM 100mg/day, 1 year,Diammonium glycyrrhizinate,0 3 6 9 12,Month,Diammonium glycyrrhizinate
12、,LAM 100mg/day, 1 year,90 patients divided into 3 groups, 30 cases each,A,B,C,REF:Li F, et al. China J of Modern Med 2003;14:62,Days of ALT normalization（ALT转正常的时间）,HBeAg loss(转阴） and HBV DNA negative（消失）,REF:Li F, et al. China J of Modern Med 2003;14:62,甘草酸二铵和拉米夫丁联用实验,甘利欣与抗病毒药联用有效改善各项指标,27,25,12,12
13、,7,对照组,p = 0.0002,治疗组,Cumulative rate of HCC,长期服用甘草酸将显著减少肝癌的发生率！,REF:Y. Arase et al., Cancer 79, 1997,乙肝诊疗小结,乙肝治疗最主要的目的是抑制病毒复制和控制炎症 乙肝治疗效果的常用指标是血清转换率，病毒DNA滴度，以及ALT,AST和胆红素等肝功能指标 ADV（阿德福韦酯）血清学转换成功率高、耐药发生率低、治疗费用合理，是常用的抗病毒药物 甘利欣可以控制炎症进展，改善肝功能指标，是经循证医学证明的乙肝治疗基本药物,29,药物性肝病的诊治,30,概 述,肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要
14、靶器官 随着新药的不断开发应用及各种药物的联合应用增多，药物性肝损伤的发生率不断增加,原 因,药物性肝病,可预测性,特异性代谢,过敏反应,药物的直接毒性作用,陈成伟.药物性肝病发病机制及诊治C/感染病学分会、肝病学分会.全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编.北京：，2005：28-34.,33,引起肝脏损伤的常见药物中成药引起的肝损不容忽视,阿莫西林 红霉素 四环素 阿奇霉素,异烟肼 利福平 吡嗪酰胺,阿霉素 卡铂 环磷酰胺,扑热息痛 布洛芬 双氯灭痛,黄药子 首乌 雷公藤 柴胡等,Refer：刘玉凤.中国药物与临床2007 年4 月第7 卷第4 期,肝脏酶系分类,细胞色素 P450酶系,相酶
15、系,CYP2E1,CYP1A1,药物性肝病诊断方法, 肝脏损害多在用药后14周内出现，但也可在用药数月后出现肝损情况 初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象 外周血液中嗜酸粒细胞6% 肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和（或）病理征象 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞转化试验阴性 有关病毒性肝炎的血清学指标阴性 偶尔再次给药后又再次发生肝损害具备上述第条加上 条中任何两项，即可诊断 药物治疗停止后如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。,治疗方法,（一）立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝功衰竭处理 （二）保肝治疗药物 甘草酸制剂 硫
16、普罗宁 还原型谷胱甘肽,张会平 国际医药卫生导报 2003年 第9卷 第10期,甘草酸治疗药物性肝病,药物性肝损害的主要原因就是毒性反应，而我国自古以来就有甘草解百毒的说法。现在临床上常用甘草酸类药物治疗药物性肝损害。 甘草酸类解毒的主要机制就是其通过对肝脏内酶系的作用从而减少毒物生成，增加毒物排泄。,Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）,CYP2E1,前体毒物,催 化,毒性产物,CYP1A1,前致癌物,活 化,致癌物,甘草酸二铵对P450中某些酶的抑制作用,Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）,甘草酸二铵,相酶,相酶,相酶,甘草酸增加相酶的活性,毒物,毒物,毒物,毒物,毒物,毒物,水溶性 复合物,排泄出 体外,Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）,甘草酸二铵,甘草酸二铵治疗药物肝效果（P0.0
