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1、经营管理知识毒理学基 础复习讲义 经营管理知识毒理学基 础复习讲义 第一章 绪论第一章 绪论 毒理学基础毒理学基础 第第 5 版，供预防医学类专业用版，供预防医学类专业用 人民卫生出版社人民卫生出版社 主编：王心如主编：王心如 （一）概念 毒理学（毒理学（Toxicology）：）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。 现代毒理学现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物 系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluati
2、on)与危险性分析(risk analysis)的科学。 （二）研究内容 毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能） 评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能） 三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology) 机制毒理学(mechanistic toxicology) 管理毒理学(regulatory toxicology) 第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念 毒物毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功 能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。 毒性（毒
3、性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。剂量相同时，对机体损害能力越 大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。 中毒中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 毒效应（毒效应（toxic effect） ：） ： 又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。 毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间， 与组织大分子 成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。 毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。毒性是一种能力，中毒是一种状
4、态，毒效应是一种表现。 损害作用（损害作用（adverse effect）：）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者 降低对外界环境应激的反应能力。 非损害作用 （非损害作用 （non-adverse effect） ： 机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内， 机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 选择毒性（选择毒性（selective toxicity） ：） ： 一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生 物无害 ； 或只对机体内某一组织器官发挥毒性， 而对其他组织器官不具毒作用。 选择性毒性产生的原因：选择性毒性产生的原因： （1）物种和
5、细胞学差异 （细菌、青霉素） （2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺） （3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（ 磺胺类药物的发明） （4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经 再生能力弱） 靶器官靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 特点：特点： 一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。 生物学标志（生物学标志（biomarker）: 又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏
6、障并进人组织或体液的化学物及 其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。 通常把生物学标志分为暴露标志暴露标志、效应标志效应标志和易感性标志易感性标志。 量反应（量反应（graded response） ，） ，属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。 质反应（质反应（quantal response），属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示， 而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。 剂量效应关系 （剂量效应关系 （ dose-effect relationship ） ， 现称剂量） ， 现称剂量-量反应关系 （量反应关系 （graded dose
7、-response relationship）：）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量剂量-反应关系（反应关系（dose-response relationship ） ，现称剂量） ，现称剂量-质反应关系质反应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 剂量剂量-量反应关系和剂量量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量质反应关系统称为剂量-反应关系反应关系， 是毒理学的重要概念。 化学物质 的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂量-反应关 系是受试物
8、与机体损伤之间存在因果关系的证据。 实验研究（微观） ： 用实验为人类提供剂量效应（反应）关系等资料，结合人群接触水平 对化学物质进行安全性评价。 * 体内实验体内实验 * 体外实验体外实验 毒理学研究方法的优缺点毒理学研究方法的优缺点 研究方法研究方法流行病学研究流行病学研究 受控的临床研究受控的临床研究 毒理学体内试验毒理学体内试验 毒理学体外试验毒理学体外试验 优点优点 真实的暴露条件真实的暴露条件 在各化学物之间 发生相互作用 在各化学物之间 发生相互作用 测定在人群的作 用 测定在人群的作 用 表示全部的人敏 感性 表示全部的人敏 感性 规定的限定暴露 条件 规定的限定暴露 条件 在
9、人群中测定反 应 在人群中测定反 应 对某组人群对某组人群(如哮 喘 如哮 喘)的研究是有力 的 的研究是有力 的 能测定效应的强 度 能测定效应的强 度 易于控制暴露条 件 易于控制暴露条 件 能测定多种效应能测定多种效应 能评价宿主持征 的作用 能评价宿主持征 的作用(如：性别、 年龄、 遗传特征等 和其他调控因素 饮食等 如：性别、 年龄、 遗传特征等 和其他调控因素 饮食等) 能评价机制能评价机制 影响因素少， 易于 控制 影响因素少， 易于 控制 可进行某些深入 的研究 可进行某些深入 的研究(如：机制， 代谢 如：机制， 代谢) 人力物力花费较 少 人力物力花费较 少 缺点缺点耗资
10、、耗时多耗资、耗时多 (多为回顾性多为回顾性)，无 健康保护 ，无 健康保护 难以确定暴露， 有 混杂暴露问题 难以确定暴露， 有 混杂暴露问题 可检测的危险性 增加必需达到 可检测的危险性 增加必需达到 2 倍以上倍以上 耗资多耗资多 较低浓度和较短 时间的暴露 较低浓度和较短 时间的暴露 限于较少量的人 群 限于较少量的人 群(一般一般50) 限于暂时、微小、 可逆的效应 限于暂时、微小、 可逆的效应 一般不适于研究一般不适于研究 动物暴露与人暴 露相关的不确定 性 动物暴露与人暴 露相关的不确定 性 受控的饲养条件 与人的实际情况 不一致 受控的饲养条件 与人的实际情况 不一致 暴露的浓
11、度和时 间的模式显著地 暴露的浓度和时 间的模式显著地 不能全面反映毒 作用， 不能作为毒 性评价和危险性 评价的最后依据 不能全面反映毒 作用， 不能作为毒 性评价和危险性 评价的最后依据 难以观察慢性毒 作用 难以观察慢性毒 作用 测定指标较粗测定指标较粗(发 病率，死亡率 发 病率，死亡率) 最敏感的人群最敏感的人群不同于人群的暴 露 不同于人群的暴 露 半数致死剂量（半数致死剂量（median lethal dose，LD50）： 化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50 是评价化 学物质急性毒性大小最重要的参数， 也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标
12、准。 化 学物质的急性毒性越大毒性越大，其 LD50 的数值越小数值越小。 毒作用带（毒作用带（toxic effect zone）：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急 性毒作用带与慢性毒作用带。 急性毒作用带（急性毒作用带（acute toxic effect zone, Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示 为：Zac=LD50/Limac Zac 值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险 性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带（慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）：为急性阈
13、剂量与慢性阈剂量的比值，表示 为：Zch= Limac /Limch Zch 值大，说明 Limac 与 Limch 之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中 毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大 ； 反之，则说 明发生慢性中毒的危险性小。 第三章第三章 外源毒物在体内的生物转运与生物转化外源毒物在体内的生物转运与生物转化 1、 生物转运（、 生物转运（biotransport）：）：是指在 ADME 这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排 泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。 2、 ADME 过程过程吸收 (Abso
14、rption) 、分布 (Distribution) 、代谢 (Metabolism)、 排泄(Excretion 3、 生物转化（、 生物转化（biotransformation） ：） ： 是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新 的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。 4、 外源毒物对机体的毒性作用、 外源毒物对机体的毒性作用， 一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到 达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间 。 5、 剂量、 剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作 用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，
15、对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起 决定性作用。 6、 毒物动力学、 毒物动力学 (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在 ADME 过程中随时间变化的 动态规律。 7、 外源化学物通过生物膜的方式：、 外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。 易化扩散、膜动转运）（主要出选择题）（主要出选择题） 被动转运被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程 简单扩散（简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两 侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止 滤过
16、滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯 度和流体静压的作用 。（eg:肾小球、毛细管） 特殊转运特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。 主动转运主动转运(active transport) ： 外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过 程 。 易化扩散（易化扩散（facilitated diffusion）：）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称 为载体扩散； 膜动转运（膜动转运（cytosis transport）：）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围， 然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞 噬，总称为胞吞作用； 8、 胃肠道吸收、 胃肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一； 外源化合物的吸收可发生于整 个胃肠道，但主要在小肠； 吸收方式：主要是通过简单扩
