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1、狼疮性肾炎(LN)：减少尿蛋白/延缓肾衰进展的策略,1,LN：减少尿蛋白/延缓肾衰进展的策略,LN减少尿蛋白有何临床意义？ 蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素 GFR降低与基线蛋白尿的关系 大量蛋白尿加速肾功能恶化 减少蛋白尿延缓GFR降低 LN时尿蛋白治疗的目标值是什么？ LN时减少尿蛋白的治疗策略有哪些？,2,蛋白尿是CKD预后不良的标志,蛋白尿与肾功能恶化密切相关并增加心血管病变的危险性。 NKF.AJDK.2002,39.S1 微量白蛋白尿是内皮功能障碍的标志和心血管病变的危险因素。 Sarafidis PA.NDT，2006；21：2366 降低蛋白尿保护肾功能并减少心血管事件 Pan
2、telis A,AJDK,2007;49:12,3,蛋白尿对肾脏的损害,蛋白尿对肾小管细胞的毒性作用 在大多数进行性肾功能衰竭动物模型，可以观察到大量蛋白质在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质（ECM）蛋白产生，加重肾小球硬化。 肾小管液内过多的蛋白可以导致肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体C5b-9、趋化因子等），致肾小球和肾小管损伤，也可引起TGF-分泌，引起肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖。 蛋白尿对近端肾小球上皮细胞的直接毒性作用 过度蛋白尿超过肾小球重吸收能力，从而增加溶酶体的负荷，引起溶酶体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引起近端肾小管上皮细胞损伤。 蛋白尿可
3、以改变肾小管细胞生物活性 尿蛋白可以调节肾小球细胞功能，改变它们的生长特性和细胞因子及基质蛋白的表型。近端肾小管上皮MCP-1表达增加，内皮素-1合成及释放增加,4,Amn Intern Med 1995;123:754,蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素,肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退的危险越大 GFR降低与基线蛋白尿的关系：,5,随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生风险逐渐增加,10年ESRD危险比,65589名成人受试者，随访10.3年,Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77.,在不同eGFR水平的患者中，
4、随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生危险均逐渐增加,6,符*，男，46岁 7年前肾活检为膜性肾病(小球及小管间质无慢性化病变），大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治疗半年效果欠佳，去*中医学院长期中药治疗（未间断），尿蛋白始终2g/d。7年后发展到ESRD，血肌酐760umol/L 。,7,减少尿蛋白可延缓GFR降低,MDRD Study 治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4个月时，尿蛋白每减 少 1.0g/d，随后GFR的降低减少 1.0ml/min/y REIN Study ACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少2.0ml/min/y,8,尽可能减少尿蛋白
5、理想目标：使尿蛋白减至0.5g/天,Ann Intern Med 2001；135：73 Lancet 2001；357：1601,LN时尿蛋白治疗的靶目标是什么？,9,LN：减少蛋白尿/延缓肾衰进展的策略,非免疫抑制治疗： 控制血压 ACEI、ARB、联合使用ACEI/ARB 控制蛋白摄入 抗凝 免疫抑制治疗： 血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植 激素、CTX、Aza、雷公藤多肽 新型免疫抑制剂在LN中的应用 MMF 、FK506、CsA、LEF 多靶点治疗 利妥昔单克隆抗体( rituximab) 阿巴西普(Abatacept),10,抗蛋白尿治疗的推荐等级,Level A 有
6、1个以上大型高质量对照临床研究的证据 Level B 有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据 Level C 有观察性或实验性肾脏病研究证据,11,控制血压 (A),血压控制的靶目标值: 常规目标（140/80mmHg） 低目标（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK） 低目标使蛋白尿减少50%（MDRD）,常规目标蛋白尿增加23倍（AASK，ABCD） 低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿减少的幅度越大（MDRD） 低目标血压可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK） 推荐将坐位收缩期血压125mmHg作为目标值,12,ACEI的使用（A）,ACEI不仅具有肾脏保护作用
7、，还有心脏保护作用 ACEI具有明确的肾脏保护作用 AIPRI, REIN 雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死的混合终点和上述单一事件终点 （n9,000） HOPE 大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量 KI 2002，NEJM 2002，AJKD 2002 推荐患者使用可以耐受的最大剂量 JAMA 2003，NEJM 2002，AJKD 2002 低剂量ACEI耐药时增加剂量可改善耐药 J Am Coll Cardiol 2002,13,ACEI不能耐受的患者（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARB往往可以耐受 KI 2001 ARB升高血钾的作用较ACEI弱 KI 2000 ARB
8、对型糖尿病具有良好肾保护作用，而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研究证据 Diabetes Care 2002， KI 2001， 2000 大剂量ARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量 J Hypertens. 2007 ，KI 2002，NEJM 2001 大剂量较常规剂量ARB更有可能逆转左心室肥厚 J Hypertens 2001,ARB的使用（A）,14,贝那普利使蛋白尿下降52%,与安慰剂比有显著差异 （P 0.001）,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,52%,0 12 24 36,20 1
9、0 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80,1组：贝那普利组 2组：贝那普利亚组 3组：安慰剂亚组,月,蛋白尿水平变化（%）,15,Viberti et al. Circulation 2002;106:6728 Li PK, et al. Am J Kidney Dis 2006;47:751-60.,缬沙坦显著降低尿白蛋白水平,缬沙坦 80-160 mg,氨氯地平 5-10 mg,24周时UAER较基线的变化%,44%,8%,n=146,n=145,p0.001,-50,-40,-30,-20,-10,0,2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者,缬沙坦显著降低微量白蛋白
10、尿,P=0.03 vs 基线,3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,0 12 24 52 76 104,安慰剂组,缬沙坦组,尿蛋白水平(g/d),HKVIN研究,IgA肾病患者,缬沙坦显著降低尿蛋白水平,16,*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mg,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216,25%,57%,66%*,30周时BP130/80mmHg患者的UAER 较基线的中位变化 (%),12%,19%,30周时UAER20 g/min 的患者比例 (%),24%*,靶剂量缬沙坦更显著降
11、低白蛋白尿,缬沙坦 160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,缬沙坦 160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,0,5,10,15,20,25,30,n=44,n=32,n=32,n=131,n=130,n=130,17,不同剂量ARB减少蛋白尿的疗效比较,50mg 100mg 200mg,尿蛋白（g/d）,73例CRI患者，服用氯沙坦,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,18,ROAD:最佳抗蛋白尿剂量,贝那普利 氯沙坦 20mg 61% 100mg 57% 30mg 16% 150mg 14
12、% 40mg 4% 200mg 11% 40mg 4% 200mg 4% No response 6% No response 7% Hou FF，J Am Soc Nephrol，2007；18：1889,19,ACEI和ARB联合用药（A）,ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用 KI 2003，Lancet 2003， BMJ 2000 ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似 Lancet 2003， KI 2003,20,靶剂量缬沙坦耐受性良好， 不良反应无剂量依赖性,缬沙坦640mg 头痛、头晕稍有增多，高血钾没有剂量依赖性，无低血压报告,Hollenberg NK,
13、et al. J Hypertens 2007;25:19216,21,Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6)1105-87. KDOQI. Am J Kidney Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154.,指南推荐：降蛋白尿至尽量接近正常水平采用靶剂量RASI用于肾脏保护,2007 ESH/ESC 高血压指南,防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平,2007 KDOQI指南,ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中的较大剂量; 缬沙坦起始剂量80-160mg, 靶剂量80-320mg,22,控制蛋白质摄入量（A）
14、,蛋白质摄入量由正常水平（1.01.5g/kg IBW/ d）减至0.7g/kg IBW/ d可使蛋白尿减少50% KI 2001 使蛋白饮食适用于糖尿病和非糖尿病CKD KI 2001，KI 2002 蛋白尿0.25/d时，低蛋白饮食不再使之降低，但能延缓其发展成大量蛋白尿 KI 2001 用大豆蛋白取代动物蛋白有抗蛋白尿和抑制肾硬化的作用（含抗氧化物和NO供体） AJKD 2001，KI 2002 检查饮食蛋白摄入量推荐测24h尿尿素 KI 2001,23,抗凝治疗,对出现小叶间动脉或毛细血管袢内较多血栓患者，抗凝治疗尤为重要。,24,LN，入院查pro+，cr308，HB72g/L, PLT64G/L, ACL-IgG阳性，ACL-IgM阴性 肾活检：LN V+III（特异之处为广泛的毛细血管袢皱缩及较多小动脉血栓） 用
