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1、Holoprosencephaly: A Survey of the Entity, with Embryology and Fetal Imaging,1,2,背景,HPE疾病谱中的胎儿影像表现(focus)，大脑胚胎学，影像学特征，流行病学和HPE胚胎学，常见的相关畸形，尤其是面部畸形 (“the face predicts the brain”) 大脑结构畸形是导致婴幼儿死亡率和发病率增高的重要原因 鉴于此类疾病预后差但并非都是致命的，对此类疾病的认知对遗传咨询具有重要意义 有轻度畸形的儿童可以生存至青春期，但伴随严重的发育迟缓、内分泌功能障碍和稳态紊乱,3,What Is Holopr
2、osencephaly?,前脑无裂畸形（HPE）是发生在妊娠5w，胚胎前脑中线分裂障碍为基本特征的一种严重大脑畸形 包括端脑（AT）和前脑（AP）的异常 半球中央变异型(MIH)/端脑融合畸形,属于前脑无裂畸形的一种变异类型 视隔发育不全（SOD）：视神经和视交叉发育不全，无透明隔，大脑半球分裂完全，临床上可表现视力受损，内分泌功能障碍（下丘脑-垂体轴） Minimal HPE：轻度颅面部畸形，轻度发育迟缓，融合部位局限于视前区，隔区/胼胝体下区 Microform HPE：更轻的面部畸形，不累及大脑，神经系统成像正常 菱脑融合（RES）：一种罕见的以小脑蚓部发育不全、双侧小脑半球融合及齿状核
3、联合或融合为特征的先天异常 Minimal+microform HPE这些在胎儿时期不能诊断，一级亲属存在此类畸形（包括父母）提示潜在的基因遗传因素和更高的发病风险,4,1882，Kundrat首次描述了HPE的神经病理学改变，以无嗅脑畸形(arhinencePhaly)命名这类疾病（无嗅脑畸形：HPE旧时称法，仅用于提示嗅叶缺失，嗅球，嗅束缺失，前穿质未融合），而实际上本病几乎累及幕上所有结构。 1960s早期，DeMyer等人使用了前脑无裂畸形（holoprosencephaly）这个名词，并提出了最常使用的分类方法（无脑叶型、半脑叶型、脑叶型） (彼此之间没有明确分界) Probst提出
4、更复杂的分类方法，考虑背囊的有无及基底结构的分裂，以便评价疾病进展程度，这种分类方法需要更加细致的脑部结构评估，胎儿成像无法提供 2010，Marcorelles和Laquerriere指出HPE代表前脑融合畸形，各亚分类界限不清 图,5,What Is Holoprosencephaly?,a HPE全疾病谱，经典的DeMyer分类+SOD+minimal+microform AT是AP的一个亚型 b MIH，形态学上不介于semibolar和lobar，但大多作者从严重程度上将其归于此范围，MIH在功能评估上可能更接近于脑叶型,/SOD,6,介绍,独眼畸形（Cyclopia）是HPE的极端
5、变异型 为正中单眼，眼内结构部分缺失，与无鼻畸形和皮管形成合并出现 巴比伦神话中描述了一个单眼怪兽，会为国家带来灾难 西方传统神话，荷马史诗中奥德休斯(Odysseus)戳瞎独眼巨人波吕斐摩斯（Polyphemus) 1641，因为一只独眼猪出生，一个白内障患者被处死（bestiality）,7,胚胎学,神经胚形成后，神经管的头部形成3个初级脑泡：前脑泡、中脑泡、后脑泡 整个脑组织都是由神经管的3个脑泡发育而来 典型的HPE基本病理特点为侧脑室分离不全而呈单脑室，无大脑镰、胼胝体、透明隔及半球间裂 前脑泡继续分化出两个次级脑泡（端脑泡和间脑泡）。端脑泡发育成两个大脑半球、壳和尾状核，间脑后发育
6、成丘脑、下丘脑、苍白球和视泡 脊椎动物视区开始作为单一的中线结构，后在脊索前板的信号作用下分裂成单独的左眼和右眼。如果这个发育过程没有正确完成，会造成独眼畸形,AP,AT,8,前脑无裂畸形 MR冠状位 前脑无法正常分裂为端脑（大脑）和间脑（丘脑） 颅顶和头皮完整 幕上没有脑组织 大脑镰消失（*）,9,a.端脑无裂畸形，US横断位扫查示妊娠21w，胎儿无明显大脑结构特点 b.标本证实端脑无裂畸形的诊断，间脑正常（黑箭），小脑正常（箭头）脑干正常（白箭）,10,阴超冠状位扫查显示胎儿SOD 胼胝体可见（箭头），透明隔消失，产后证实了SOD的诊断,11,T2WI横断位RARE序列胎儿MR成像显示SO
7、D，两侧脑室前角交通，透明隔消失（箭头），其他正常,12,流行病学,HPE：最常见的成人颅面部畸形 Orioli 和Castilla 回顾了21项流行病学调查研究：患病率基于数据是否包含活产、死产、流产 患病率在活产和死产中发病率较低（少于1），考虑流产案例患病率提高，流产胚胎为50，没有明确的种族倾向 男性HPE致命性更高 出生患病率增高可能与产前诊断水平提高相关，美国的一项研究（119）妊娠11w-13w+6d，前脑无裂畸形患病率1/1298,13,流行病学,除了颅面部畸形，HPE可有其他异常，包括生殖系统缺陷（24%），轴后多指（趾）（8%），脊柱缺陷（5%），肢体短缺畸形（4%），大动
8、脉转位（4%） 这些畸形不一定提示非整倍体(aneuploidy)，整倍体发生率1/3 还有很多其他相关疾病，包括不常见的HPE伴致死性发育不良和HPE伴先天性缺指（趾）（Hartsfield Syndrome） 因为多因素的发病机制，无法精准的预测HPE的发病风险，但非整倍体的风险较低,14,病因学,多因素：染色体基因异常，致畸因素和或相关综合征 标准的核型分析可以发现染色体异常，典型的13三体（占所有HPE的24-45%） 用更先进的技术可以检测出至少10%核型“正常”的案例有少量染色体缺失或异常复制 已知至少13种HPE相关基因，但没有绝对的基因型表型相关性 检测到HPE特异性变异可能增
9、加20%的发病风险（SHH基因），近75%的案例染色体正常,没有可识别的变异,15,病因学,HPE还受很多其他非特异性因素和环境因素影响-Muenke的“multiple-hit hypothesis” 非染色体性、非综合征相关的HPE是常染色体控制的，不完全外显且表现型多变 多种常染色体隐性遗传疾病与HPE相关，包括Smith-Lemli-Opitz 综合征， Meckel 综合征和hydrolethalus 综合征 Smith-Lemli-Opitz脑肝肾综合征：主要特征为智力迟钝，小头畸形及上睑下垂等，胎儿期即发病。病因不明，常染色体隐性遗传，病理解剖见脑小、肝大、肝内胆管发育不全和肾小
10、。 水致死综合征(hydrolethalus syndrome)以羊水过多、脑积水和致死为三大特征。此病是常染色体隐性遗传病,致病基因定位于染色体11q23-25。 Meckel-Gruber综合征为常染色体隐性遗传病，主要与M KS(M KSI、M KS3)基因异常有关。畸形特征为枕部脑膜脑膨出、双侧多囊肾、轴后多指趾，也可合并其他畸形。 母系遗传糖尿病（潜在患病风险提高200倍） 酒精、香烟、维甲酸可能导致HPE（2012一项研究提出质疑） 近半患者有相关综合征或单个基因缺陷，但对非综合征型HPE的危险因素知之甚少,16,要点,典型的HPE是原始前脑分化发育过程中发生障碍，使前脑完全不能或
11、部分不能形成两侧半球和各个脑叶（融合未分裂） 因此病是多因素导致发病，无法精准的预测HPE的发病风险，但非整倍体(aneuploidy)的风险较低 在无脑叶型HPE，前脑分裂障碍，导致大脑呈球状，体积小，没有分隔两侧半球的纵裂，仅有一层菲薄的原始皮质围单一扩大的脑室，引流入一个大的背囊 从无脑叶型到脑叶型，分裂障碍最严重的区域是基底前脑(basal forebrain) MIH：额叶后部及顶叶分裂障碍 不是所有的HPE都是致命的，生存状况取决于大脑及面部畸形严重程度，染色体是否异常，其他器官是否受累，是否有多种异常综合征,17,HPE形态学,无脑叶型：前脑分裂障碍，导致中线上一个前脑和一个原始
12、脑室，常伴一个大的背囊(Figs 713) 矢状位上大脑呈球状，杯状或煎饼状（ball-, cup-,or pancake-like），球状最常见，有相对较大的空间包绕单脑室，未完全包绕则呈杯状，馅饼状皮质较少仅贴于颅骨 无嗅球和嗅束、胼胝体和前联合、透明隔、大脑纵裂 视神经可能正常，融合或消失 基底节、下丘脑、丘脑在中线位置融合，第三脑室消失 单个或不成对的大脑前动脉可能出现在各型HPE，但无脑叶型大脑中动脉及大脑前动脉可由颈内动脉及基底动脉发出的血管网取代 最严重的面部畸形见于无脑叶型HPE 单个原始脑室和丘脑融合可能是US诊断HPE最有价值的两个征象 重要的鉴别诊断：积水性无脑畸形和严重
13、的脑积水，可见正常的丘脑分裂和大脑镰的存在,18,图7 无脑叶型HPE，US斜断面示18w胎儿的丘脑融合（白箭头）和单脑室（*） US斜断面：更高水平显示帽状的未分裂的大脑半球（白箭），覆盖在单脑室上,19,图8 无脑叶型 MR冠状位 单脑室（箭头） 眶距过窄（黑箭） 中线面部裂（白箭）,20,图9 无脑叶型 MR矢状位 大的背囊（箭头） 杯状脑组织（白箭） 胎儿外形正常 无脑叶型HPE并非总伴面部畸形,21,图10无脑叶型HPE 胎儿标本示杯状大脑未分裂 背囊 Aq,aqueduct of Sylvius中脑导水管 H = hippocampus 海马 T：thalami哑铃型丘脑,22,图
14、11无脑叶型 MR横断位 单一原始脑室（*） 周围包绕异常脑组织 球状,23,图12 无脑叶型 a MR冠状位单脑室（*）丘脑融合（白箭）少许脑组织（箭头） B T2WI矢状位RARE序列示中面部扁平（黑箭），球状残余脑皮质（箭头）包绕单脑室（*） C 婴儿US冠状位示单脑室（*）丘脑融合（箭）少量脑组织（箭头）,24,图13 无脑叶型 多普勒US图示胎儿头部血流信号“snake under the skull”：大脑前动脉直接紧贴额骨下走行，被融合的异常额叶组织推压移位所致 单个大脑前动脉（箭头）向前移位至额骨下，而不是在额叶间,25,形态学,半脑叶型 无脑叶型的产前诊断相当明确，半脑叶型和
15、脑叶型的识别有一定挑战 部分案例，透明隔消失可能是18-20w US检查的唯一征象 半脑叶型HPE：大脑镰小脑幕可在后方显示，胼胝体部分可在后方大脑半球间显示，前部分则与大脑纵裂结构改变一致 图14-17 产后成像诊断标准：额叶融合超过50% 产后成像显示深部核团分裂程度各异，但丘脑和下丘脑可保持融合状态 当半脑叶型出现丘脑融合，常伴背囊，可引起巨颅症,26,图 14 半脑叶型 A US斜断面 大脑前部融合（箭头）后部分裂为半球（箭） B 下方层面显示幕下后颅窝结构正常（箭）但前部幕上脑组织融合（箭头）,27,图 15 半脑叶型 a US冠状位显示单脑室（*）和丘脑部分融合（T） b T2WI
16、 RARE MR冠状位前部脑实质连续（箭），单脑室（*）丘脑融合（T） C 同b 较后方的图示大脑镰分开两个枕叶,28,半脑叶型 图16 T2WI RARE示枕叶正常，面部畸形包括眶距过窄（黑箭）和管状鼻（白箭） 图17 矢状位示球状脑组织（箭）包绕脑室（*）面部畸形（箭头） 管状鼻：1609 英国首次，来源拉丁语proboscis，proboskV 希腊语，似象鼻,29,形态学,脑叶型 近乎整个中线都有大脑纵裂，图18、19 丘脑完全或近全分裂，胼胝体可以正常或不完全，透明隔通常不见 额角发育不全是典型征象，额叶仅最下部融合 半脑叶型和脑叶型的界定有争议：若第三脑室形成，部分额角形成，胼胝体压部或后体部形成，则考虑为脑叶型 有人提出穹窿融合应作为脑叶型的特殊表现（第三脑室内前后方向上的线性结构回声）。更多近期研究指出这种表现并非脑叶型HPE特征性表现（至少一个脑回跨中线融合）还见于其他大脑中线结构畸形包括胼胝体发育不良和SOD “snake under the skull”可见于各型HPE；可用于脑叶型HPE
