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1、仿制药一致性评价操作指南,王震 2015-11-26,目 录,一.一致性评价相关概念 二.最新药品药品注册分类 三.一致性评价指标 四.一致性评价政策法规要求 五.一致性评价技术要求 六.一致性评价工作流程 八.一致性评价各方指责划分 七.一致性评价申报资料格式及内容 九.一致性评价注意事项 十.一致性评价难点分析 十一.参考资料,一.致性评价相关概念（1）,仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂量、规格剂型、质量、安全性、给药途径和治疗作用的药品。 范围：国外上市（新3类）、国内上市（新4类） 参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。 原研药品是
2、指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权、在境外或境内首先批准上市的药品。 国际公认药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品,一.致性评价相关概念（2）,生物利用度（Bioavailability,F）：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分
3、吸收进入体循环的相对量。 生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。,一.致性评价相关概念（3）,药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比
4、较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。 治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可
5、能治疗等效。,一.致性评价相关概念（4）,基本相似药物（Essentially similar product）：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似药物是可以替换原研药使用的。,一.致性评价相关概念（5）,介质效应:由于样品中存在干扰物质,对响应造成的直接或间接的影响。标准样品(Standard Sample)：在生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于建立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析物浓度。 质控
6、样品（Quality Control Sample）：质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于监测生物分析方法的效能和评价每一分析批中未知样品分析结果的完整性和正确性。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。 分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。 高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。
7、250 ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。 高渗透性（Highly permeable）：渗透性的分类标准以药物在人体内的吸收程度（吸收剂量的分数，而不是系统生物利用度）为间接依据，以测定通透人体肠壁膜的量为直接依据。也可以选用能充分描述人体内的吸收程度（如体外上皮组织细胞培养法）的非人体系统。若没有资料证明药物在胃肠道内是不稳定的，以质量平衡测定法为依据，同静脉注射给药相比较为依据，当药物的吸收程度达到90%时，此药物可被认为是高渗透性的。,一.致性评价相关概念（6）,快速溶出（Rapidly dissolving）:利用规定的第一法装置 100rpm(或二法装
8、置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每种介质测定溶出度： （1）0.1mol/L HCl或符合药典规定的无酶人工胃液； （2）pH 4.5的缓冲液； （3）pH 6.8的缓冲液或符合药典规定的无酶人工肠液。 在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。 高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。,二.最新药品药品注册分类CFDA2015年第220号 2015年
9、11月06日,三.一致性评价指标（1）,三.一致性评价指标（2）,三.一致性评价指标（3）,体外药学一致 （主要指多条溶出曲线一致） (2) 体内生物利用度一致 （即BE试验成功） (3) 临床疗效一致(获得广大医生和患者的普遍认可） 临床疗效一致(治疗等效TE) =体外药学等效(PE)+体内生物等效（BA,四.一致性评价政策法规要求,1.2013年07月11日CFDA办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知(食药监办药化管201338号) 2.2015年11月11日CFDA关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号) 3.2015年11月18日CFDA关于征
10、求关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）意见的公告(CFDA2015年第231号),评价对象及要求,激励政策,1.通过一致性评价的品种，由食品药品监管总局向社会公布。 2.企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识； 3.企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。 4.通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持。 5.医疗机构优先采购并在临床中优先选用。 6.发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。 7.同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选
11、用未通过评价的品种。 8.国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照药品注册管理办法（局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。 9.对在国外生产而未在国内上市的原研参 比制剂，可以一次性批准进口，用于评价 10. 申请人按与原研药质量和疗效一致的标准申报的变更处方、工艺仿制药注册申请。在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请优先审评,五.一致性评价技术要求,A.2015年2月5日关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告 2015年第3号 附件：1.普通口
12、服固体制剂溶出度试验技术指导原则 2.化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 B.2015年7月15日CFDA关于实施中华人民共和国药典2015年版有关事宜的公告（2015年第105号） C.2015年11月12日 CFDA办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知 食药监办药化管函2015663号 附件：1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿） 2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿） 3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿） D. 2015年11月10日CFDA关于发布药物临床试验数据现场
13、核查要点的公告 （2015年第228号） E.2015年12月01日CFDA关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号）,（一）.参比制剂选择,1.选择原则 1-1.首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。 1-2.国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种
14、药物。 1-3.参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。,（一）.参比制剂选择,2.产生方式 （一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。 （二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。 （三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。 3.备案和审核 （一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。食品药品监督管理总局如有异议，应当在接到备案文件20个工作日内作出。 （二）当参比制剂难以确定时，企
15、业应将相关情况和建议报食品药品监督管理总局，经征询专家意见后审核确定。 （三）由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。 4.参比制剂的研究 （一）通过备案或审核确定的参比制剂，由企业自行购买，并对参比制剂开展研究。 （二）参比制剂应有合法或明确来源，其批次和数量应满足企业仿制药质量一致性评价研究及药品检验机构检验复核的需求。 （三）企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究。,（一）.参比制剂选择,1.参比制剂：原研或国际公认，报总局备案（20个工作日） 2.国际公认：欧盟、美国获准上市（获得参比制剂地位） 3.首选：国内上市的原研药品作为参比制剂，优先进口，其他地产化 4
16、.再选：国外上市的原研药品（优先 欧盟、美国）（办理一次性进口，尽早办理） 5.最后：国际公认（先进口，再地产，再欧盟、美国） 6.难以确定，报总局，经征询专家意见后审核确定） 7.批次和数量：研究+检验复核,(二）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（1）,1.适用范围：普通口服固体制剂（片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片与口崩片等） 2.对比原则：同剂型、同规格普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。 3. 溶出仪：溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择5075转/分钟，篮法选择50100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 4.溶出介质：溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 4-1.介质的选择：应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定
